UNG THƯ THANH DỊCH TRONG BIỂU MÔ ỐNG DẪN TRỨNG (STIC)

Trước 2001, các nhà Phụ Khoa và Giải Phẫu bệnh đã nghĩ rằng khi ung thư thanh dịch buồng trứng tiến triển đến giai đoạn nặng sẽ lây lan qua ống dẫn trứng và phúc mạc chậu. Kể từ khi phác hiện 2 gen BRCA1&2 một khi bị đột biến sẽ làm tăng nguy cơ ung thư vú (>80%) và ung thư buồng trứng (>55%) trong suốt dòng đời của họ, các phụ nữ có tiền căn gia đình hoặc làm xét nghiệm di truyền thấy mình có BRCA đột biến được chỉ định cắt 2 phần phụ dự phòng ung thư buồng trứng. Mẫu bệnh phẩm được làm giải phẫu bệnh nguyên khối, nhuộm hóa mô miễn dịch, phân tích sinh học phân tử thì nhận thấy rằng chính ung thư thanh dịch ống dẫn trứng mới là nguồn gốc của ung thư thanh dịch buồng trứng nặng và ung thư phúc mạc chậu. Từ kết quả nầy, hiện nay chỉ định cắt 2 phần phụ dự phòng khi phụ nữ trên 40 tuổi hoặc đủ số con mà có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng hoặc xét nghiệm có BRCA đột biến. Do ung thư thanh dịch ống dẫn trứng được chứng minh là nguồn gốc của ung thư thanh dịch buồng trứng nặng, với phụ nữ trẻ còn muốn có con, chỉ cần cắt 2 ống dẫn trứng. Chẩn đoán ung thư thanh dịch trong biểu mô ống dẫn trứng không phải dễ, vì vậy cần áp dụng phác đồ chẩn đoán chuyên ngành giải phẫu bệnh đưa ra để có kết quả chính xác.

BS Trương Thị Hương Trà&BS Huỳnh Thị Kim Chi
                    BV Phụ Sản Nhi Bình Dương

ĐẶT VẤN ĐỀ
BRCA1 và BRCA2 là gì?
BRCA1 và BRCA2 là gen sản xuất protein ức chế ung thư . Những protein này giúp sửa chữa hư hỏng DNA và, do đó , đóng một vai trò trong việc đảm bảo sự ổn định của vật liệu di truyền của tế bào. Khi một trong những gen bị đột biến, sản phẩm protein của nó không được thực hiện hoặc không hoạt động chính xác , đột biến DNA có thể không được sửa chữa đúng cách. Kết quả là , các tế bào có nhiều khả năng phát triển dẫn đến ung thư .
Đột biến Gen BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư buồng trứng và một số loại ung thư khác . Đột biến gen BRCA1 và BRCA2 chiếm khoảng 5 đến 10 % của bệnh ung thư vú nói chung và khoảng 20 % đến 25 % của ung thư vú do di truyền. Đột biến gen BRCA1 và BRCA2 chiếm khoảng 15% của ung thư buồng trứng. Ung thư liên quan với đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có xu hướng phát triển ở lứa tuổi trẻ hơn ung thư không có đột biến gen này.
Một đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 có thể được di truyền  từ mẹ hoặc bố.  Mỗi trẻ của bố mẹ đã mang đột biến một trong hai gen này có 50 % sẽ bị di truyền . 
Nguy cơ tiến triển thành ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng suốt đời  của người phụ nữ tăng lên rất nhiều nếu thừa hưởng một trong hai đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 .
Tính chung nếu phụ nữ có đột biến BRCA thì 80-85% người nầy sẽ bị ung thư vú và/ hoặc ung thư buồng trứng
Ung thư vú : Khoảng 12 % phụ nữ trong dân số nói chung sẽ phát triển ung thư vú trong cuộc đời của họ . Theo ước tính gần đây nhất, từ 55 đến 65 %, phụ nữ thừa hưởng đột biến BRCA1 và khoảng 45 %  phụ nữ có một đột biến BRCA2 sẽ phát triển thành ung thư vú tới độ tuổi 70.
Ung thư buồng trứng : Khoảng 1,4 % phụ nữ trong dân số nói chung sẽ tiến triển ung thư buồng trứng, rải rác tuổi trong suốt cuộc đời của họ . Ngược lại, theo ước tính gần đây nhất, 55 % những phụ nữ thừa hưởng một gen BRCA1 đột biến và 25% phụ nữ thừa kế một đột biến BRCA2 sẽ phát triển ung thư buồng trứng tới độ tuổi 70.
Hơn nữa, đột biến gen BRCA1&2 làm tăng nguy cơ phát triển ung thư ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc.
 
 

	UT vú (12% dân số nữ)	UT buồng trứng (1,4%)	UT phúc mạc & ODT
BRCA1(+)	55-65%	39%	X
BRCA2(+)	45%	11-17%	X

 
Các đột biến Gen khác làm tăng nguy cơ ung thư vú và / hoặc ung thư buồng trứng ?
Các gen khác bao gồm một số có liên quan đến rối loạn di truyền , như hội chứng Lynch và hội chứng Li-Fraumeni , làm tăng nguy cơ của nhiều loại ung thư.
Tuy nhiên , trong gần một nửa số gia đình có nhiều trường hợp ung thư vú được báo cáo và đến 90 % các gia đình có cả hai ung thư vú và ung thư buồng trứng , thì bệnh ung thư của họ đều được gây ra bởi gen đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 .
Từ khi phát hiện BRCA1,2 đột biến gây tăng nguy cơ ung thư  buồng trứng , ACOG và NCCN
( National Comprehensive Cancer Center Network) khuyến cáo khi 1 phụ nữ  có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng (nhưng không có xét nghiệm di truyền) hoặc  xét nghiệm có BRCA1,2 đột biến thì nên làm phẫu thuật cắt bỏ 2 phần phụ dự phòng ung thư buồng trứng mức độ nặng. Các loại phẫu thuật cắt bỏ có thể là: Phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn trứng và buồng trứng chủ đích phòng ngừa( RRSO), Phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn trứng cơ hội( OS), Phẫu thuật cắt ống dẫn trứng và buồng trứng 2 bên dự phòng (PBSO) nhân khi phẫu thuật vì bệnh phụ khoa lành tính hay vì bệnh khác
 
Tại sao lại cắt bỏ ống dẫn trứng (ODT) mà không chỉ cắt buồng trứng?
2013, Wethington và cộng sự qua nhận xét y văn đã đặt vấn đề:
Ø  Giả thuyết về bệnh học của STIC: tế bào ác tính từ ống dẫn trứng có thể thoát ra, cấy vào bề mặt phúc mạc và phát triển thành ung thư biểu mô vùng chậu.
Ø  Tỷ lệ tìm thấy STIC cần được nhiều nơi báo cáo để có số liệu tập trung.
 
2014, theo Schenberg T và cộng sự qua mini reviews:
*  Trước năm 2001: người ta nghĩ rằng biểu mô bề mặt buồng trứng hoặc là những thể đóng trong biểu mô vỏ buồng trứng trong quá trình rụng trứng sẽ góp phần gây ra ung thư buồng trứng, lan đến ống dẫn trứng, các cơ quan phụ khoa khác và lan rộng ra đến khoang chậu và ổ bụng
*  Từ năm 2001, Crum et al. chỉ ra rằng  ống dẫn trứng là nơi xuất xứ của nhiều ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ nặng (HGSOCA=UTTDBTN). Lý do:
Ø  Nhiều trường hợp ung thư buồng trứng ẩn (occult) nhưng cũng có tổn thương ống dẫn trứng giống vậy
Ø  Các mẫu bệnh phẩm từ phụ nữ bị UTTDBTN, mặc dù chưa kiểm tra đột biến BRCA, thì giải phẫu bệnh (GBP) cho thấy ung thư thanh dịch trong biểu mô ống dẫn trứng (UTTDTBMODT=STIC) được tìm thấy trong 40-60% các trường hợp, trong đó STIC ở trong loa vòi đến 20%.
Ø  Có sự tương đồng trong hình thái tế bào phân lập và đặc điểm sinh học phân tử giữa ung thư biểu mô ống dẫn trứng và ung thư buồng trứng mức độ nặng, xâm lấn như: đột biến TP53, tỷ lệ tăng sinh cao, sự bất ổn về nhiễm sắc thể, và các biểu hiện gen cho thấy bản chất dòng vô tính (clonal) của cả hai.


2017, theo Chen F et al :
*  Hiện nay chưa có phương pháp chính thức tầm soát một cách hiệu quả cho ung thư buồng trứng trong khi STIC đang được chứng minh là tiền thân của UTTDBTN, vì vậy cần có giải pháp phòng ngừa ung thư buồng trứng nặng thông qua việc chẩn đoán STIC ở những phụ nữ mổ cắt 2 phần phụ dự phòng (PBSO). Lý do:
     ** Tỷ lệ STICs cùng tồn tại với ung thư vùng chậu (bao gồm UNTDBTN, ung thư ống dẫn trứng
        và ung thư phúc mạc) là 13 - 53%
     * *Tỷ lệ STICs tồn tại ở ung thư buồng trứng nguyên phát là 11- 61%
*  Tuy nhiên tỷ lệ liên quan giữa STIC và UTTDBTN cần được làm sáng tỏ hơn nữa bằng nhiều nghiên cứu tiếp theo.
 
GIÁ TRỊ LÂM SÀNG CỦA CHẨN ĐOÁN STIC
Wethington và cộng sự, năm 2013 nghiên cứu y văn và hồ sơ bệnh án đã nhận xét về giá trị lâm sàng của chẩn đoán STIC sau phẫu thuật cắt 2 phần phụ chủ đích phòng ngừa (RRSO): 
Ø  Lợi ích của mở bụng lại để phân độ bệnh  (surgical staging) là thấp vì kết quả ngắn hạn của điều trị STIC thấy kết quả thuận lợi.
Ø  Dịch màng bụng là vị trí lây lan bệnh phổ biến nhất của STIC. Vì vậy rửa bụng vùng chậu tìm tế bào ung thư trong dịch rửa cần được thực hiện đang lúc mổ cắt 2 phần phụ chủ đích phòng ngừa.
Ø  Cần có thêm dữ liệu về cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân với chẩn đoán STIC
Ø  Tiên lượng có ý nghĩa của STIC sau phẫu thuật cắt 2 phần phụ chủ đích phòng ngừa: để theo dõi lâm sàng và quản lý tiếp theo hay hoá trị vẫn chưa được xác định bởi vì lợi ích của hóa trị so với tác dụng phụ của thuốc cần được rút kinh nghiệm nhiều hơn . Rất tiếc tần suất STIC được tìm thấy không cao nên chưa có số liệu thống kê có ý nghĩa.
 
XỬ TRÍ BỆNH NHÂN
* Theo Chen F et al, 2017: bệnh nhân BRCA1, 2 (+) trước phẫu thuật = có nguy cơ STIC
Ø  STIC đang được chứng minh là nguồn gốc của UTTDBTN ,vì vậy khuyến khích cắt bỏ 2 phần phụ khi có cơ hội mở bụng cho những bệnh nhân đã đủ số con hoặc trên 40 tuổi.
Ø  Cắt bỏ ống dẫn trứng phòng ngừa nhưng để lại buồng trứng cho những phụ nữ trẻ mang BRCA1, 2 đột biến còn muốn có con thay vì cắt hết 2 phần phụ ( tiêu chuẩn để phòng ngừa UTTDBTN )
*  Theo Carlson et al, 2010: Quản lý bệnh nhân BRCA1, 2 (+) sau phẫu thuật cắt 2 phần phụ chủ đích phòng ngừa mà kết quả ra STIC dương tính :
Ø  Việc lựa chọn hoá trị liệu hay để theo dõi tùy thuộc vào kết quả rửa vùng chậu và kinh nghiệm của bác sĩ điều trị ung bướu. Nếu rửa chậu (+): chỉ định hoá trị. Nếu rửa chậu (-): hoá trị hay không tuỳ kinh nghiệm BS ung bướu. NCCN khuyên nên xử trí như ung thư ODT hay ung thư buồng trứng giai đoạn I
Ø  Kết quả STIC (+) gây tác động đáng kể đến tâm lý của bệnh nhân bất kể tái phát có thể xảy ra sau phẫu thuật cắt bỏ 2 phần phụ chủ đích dự phòng hay không, vì vậy cần chẩn đoán chính xác STIC
 
Như vậy:
**  Chẩn đoán STIC có ý nghĩa điều trị quan trọng khi phát hiện từ ống dẫn trứng được mổ cắt bỏ dự  phòng ở những phụ nữ có tiền sử gia đình ung thư buồng trứng hoặc những người có đột biến gen BRCA 1,2 vì số liệu tìm thấy hiện nay  có 80-90% các ung thư buồng trứng liên quan BRCA xuất phát từ ống dẫn trứng
** STIC là dạng hình thái học được nhận biết sớm nhất ( gđ 0) của ung thư thanh dịch mức độ nặng nhưng không ở tử cung (non uterin HGSC).Tuy nhiên thực tế chẩn đoán STIC không dễ vì còn có STIL và STIL lại được gặp nhiều hơn STIC
**  STIL là tổn thương thanh dịch biểu mô ống dẫn trứng nhưng chưa hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán STIC thông qua hình thái học và hoá mô miễn dịch.
** Ngày nay, về mặt GPB, mẫu ống dẫn trứng được khám xét nguyên khối và được đánh giá theo phương pháp SEE-FIM và hoá mô miễn dịch. Có khi nhìn thấy biểu mô ống dẫn trứng hình thái học bình thường nhưng hoá mô miễn dịch lại biểu hiện "p53 signature, tức là biểu hiện p53 mạnh ở > 75% tế bào trong một đoạn niêm mạc ống dẫn trứng có ít nhất 12 tế bào biểu mô.
Do gặp khó khăn trong chẩn đoán , các nhà GPB đã cố gắng thiết lập 1 phác đồ chẩn đoán STIC dựa trên hình thái học và hoá mô miễn dịch( p53 & Ki-67) và diễn dịch kết quả phải có sự đồng thuận giữa các nhà giải phẫu bệnh học.
 
Để xác nhận phác đồ này có thể được giảng dạy bằng cách sử dụng một trang web được phát triển đặc biệt cho mục đích đó .

Sau nhiều nghiên cứu áp dụng phác đồ nầy, nhận thấy chẩn đoán STIC có nhiều sự đồng thuận nhất, còn STIL thì ít sự đồng thuận hơn
KẾT LUẬN

1. Xét nghiệm di truyền BRCA1,2 (+) khiến nhiều phụ nữ thực hiện cắt bỏ 2 phần phụ chủ đích phòng ngừa ung thư buồng trứng.
2. Mẫu bệnh phẩm ống dẫn trứng cắt bỏ nầy tìm thấy có STIC nhờ chẩn đoán hình thái học và hoá mô miễn dịch.
3. Sự giống nhau về hình thái học và hoá mô miễn dịch giữa STIC và UTTDBTN đưa giả thuyết UTTDBTN có nguồn gốc từ STIC
4. Mổ cắt bỏ 2 phần phụ là phương pháp dự phòng hữu hiệu ở phụ nữ có tiền sử gia đình  bị ung thư buồng trứng hoặc xét nghiệm BRCA1,2(+).
5. Ở những phụ nữ trẻ, muốn có con, chỉ cần cắt bỏ 2 ống dẫn trứng dự phòng chứ không cần cắt bỏ 2 buồng trứng.
6. Khi mổ cắt bỏ 2 phần phụ dự phòng, cần làm ‘rửa bụng chậu ” để tìm tế bào ung thư chứ không cần mổ lại để định giai đoạn bệnh nếu chẩn đoán sau mổ dự phòng thấy STIC (+) . Nếu rửa bụng (+) : hoá trị, nếu (-): để theo dõi hay hoá trị tuỳ kinh nghiệm của BS ung bướu.
7. Về kỹ thuật GPB, chẩn đoán STIC thật ra không dễ vì có thể nhầm lẫn với STIL. Vì vậy cần áp dụng phác đồ chẩn đoán chuyên ngành GPB kết hợp hoá mô miễn dịch và tối ưu hoá phác đồ chẩn đoán nầy cho các BS GPB tổng quát trong tương lai. Phải xác nhận khả năng đồng thuận chẩn đoán của phác đồ chẩn đoán STIC và cần hỗ trợ tiêu chuẩn hóa thêm các phân loại          

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
 

STIC	Serous tubal intraepithelial carcinoma	Ung thư thanh dịch trong biểu mô của ống dẫn trứng
STIL	Serous tubal intraepithelial lesion	Tổn thương thanh dịch trong biểu mô của ống dẫn trứng
TIC	Tubal intraepithelia carcinoma	Ung thư trong biểu mô của ống dẫn trứng
HGSOCA	High Grade Serous ovarian carcinoma	Ung thư thanh dịch buồng trứng mức độ nặng
HGOC	High Grade ovarian carcinoma	Ung thư buồng trứng mức độ nặng
RRSO   OS   PBSO	Risk-reducing salpingo-oophorectomy Opportunistic salpingectomy   Prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy	Phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn trứng và buồng trứng chủ đích phòng ngừa Phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn trứng cơ hội   Phẫu thuật cắt ống dẫn trứng và buồng trứng 2 bên dự phòng
IHC	Immunohistochemistry	Hóa mô miễn dịch

TÀI LIỆU THAM THẢO CHÍNH
-          Carlson, Joseph W. M.D et al., Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma: Diagnostic Reproducibility and its Implications , International Journal of Gynecological Pathology , Issue: Volume 29(4), July 2010, pp 310-314
-          Chen F, Serous tubal intraepithelial carcinomas associated with high-grade serous ovarian carcinomas: a systematic review. BJOG 2017;124:872–878.
-          Vang, Russell M.D, International Journal of Gynecological Pathology Issue: Volume31(3), May 2012, p 243–253
-          Wethington, Clinical Outcome of Isolated Serous Tubal Intraepithelial Carcinomas (STIC) , International Journal of Gynecological Cancer, Issue: Volume 23(9), November 2013, p 1603–1611
-          W Glenn McCluggage et al, Data set for reporting of ovary, fallopian tube and primary peritoneal carcinoma: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR), Modern Pathology (2015) 28, 1101–1122;