TỔ THÔNG TIN THUỐC
(Lưu hành nội bộ)
********** Tháng 02/2019, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã nhận được báo cáo về một trường hợp gặp phản ứng có hại sau khi dùng thuốc gây tê lidocain và procain. Theo đó, người bệnh nhập viện với các triệu chứng chóng mặt, đau đầu, buồn nôn, tê lưỡi, tụt huyết áp, nhịp chậm, mất ý thức. Kết quả xét nghiệm máu cho thấy hạ kali máu (2,53 mmol/L). Trước đó, bệnh nhân được thủy châm tại phòng khám tư nhân. Các biểu hiện thần kinh xuất hiện khoảng 10 phút sau khi thủy châm với dung dịch bao gồm các loại vitamin, colagen, lincomycin, cerebrolycsin, procain và lidocain. Bác sĩ nghi ngờ bệnh nhân bị ngộ độc thuốc gây tê. Phản ứng được cải thiện sau khi bệnh nhân được truyền nhũ dịch lipid 20% theo phác đồ xử trí ngộ độc thuốc gây tê.  GIỚI THIỆU CHUNG VỀ NGỘ ĐỘC THUỐC GÂY TÊ
 Ngộ độc thuốc gây tê (local anesthetic systemic toxicity - LAST) là phản ứng có hại nghiêm trọng, có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Phản ứng này đã được ghi nhận nhiều trong y văn và trong cơ sở dữ liệu về báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại Việt Nam và trên thế giới. Dựa trên phương pháp thống kê sử dụng định nghĩa ngộ độc thuốc gây tê riêng, nhóm nghiên cứu của Simon Dagenaisa và cộng sự đã ghi nhận 578 trường hợp nghi ngờ ngộ độc thuốc gây tê trong tổng cộng 12.714 báo cáo ADR liên quan đến tất cả các thuốc gây tê trong cơ sở dữ liệu về báo cáo phản ứng có hại của Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FAERS) [1]. Tại Việt Nam, Cơ sở dữ liệu Quốc gia về ADR năm 2018 cũng đã ghi nhận 123 báo cáo liên quan đến các thuốc tê, trong đó nhiều bệnh nhân có biểu hiện phản ứng trên thần kinh (chóng mặt, choáng váng, đau đầu, kích động, lơ mơ, nói nhảm, tay chân quờ quạng) và tim mạch (mạch nhanh, tụt huyết áp, trụy tim mạch).
Tất cả các thuốc gây tê đều có khả năng gây độc tính toàn thân với tỷ lệ độc tính trên tim mạch và thần kinh khác nhau. Nguyên nhân dẫn đến ngộ độc thuốc gây tê bao gồm vô ý tiêm vào lòng mạch, hấp thu từ mô, dùng liều lặp lại (thường từ các cán bộ y tế khác nhau) mà không cân bằng với quá trình thải trừ của thuốc và hấp thu không chủ ý từ ruột hoặc niêm mạc. pKa, tính ưa lipid và khả năng gắn protein góp phần gây ra sự khác biệt về dược động học và khả năng gây ngộ độc của thuốc. pKa thấp thể hiện tỷ lệ thuốc ở dạng không tải điện cao hơn. Các phân tử không tải điện có thể vượt qua màng tế bào ưa lipid đến vị trí đáp ứng (effector site) và khởi phát tác dụng nhanh hơn. Tính ưa lipid có tương quan với hiệu lực của thuốc. Thuốc gây tê hiệu lực mạnh hơn gây độc tính trên tim do tính ưa lipid cao hơn dẫn đến khả năng xâm nhập qua lớp màng lipid kép để gắn vào thụ thể mục tiêu tốt hơn. Cuối cùng, thuốc có ái lực gắn với protein cao hơn làm giảm nồng độ thuốc tê tự do trong máu, dẫn đến kéo dài thời gian duy trì tác dụng (bảng 1) [2].
Bảng 1: Đặc điểm một số thuốc gây tê thường dùng [2]

Thuốc	Nhóm	pKa	Thời gian khởi phát	Khả năng gắn protein	Thời gian duy trì tác dụng	Tính ưa lipid	Hiệu lực	Liều tối đa (đơn độc) (mg/ kg)	Liều tối đa (kết hợp adrenalin) (mg/ kg)
Lidocain	Amid	7,8	Nhanh	++	Trung bình	++	Trung bình	4,5	7
Bupivacain	Amid	8,1	Chậm	++++	Dài	++++	Mạnh	2,5	3
Ropivacain	Amid	8,1	Chậm	+++	Dài	+++	Mạnh	3	3,5
Mepivacain	Amid	7,7	Nhanh	++	Trung bình	++	Trung bình	4,5	7
Cloroprocain	Ester	8	Nhanh	+	Ngắn	++	Trung bình	11	14

 
XỬ TRÍ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ NGỘ ĐỘC THUỐC GÂY TÊ
Năm 2018, Hội Gây tê vùng và Giảm đau Hoa Kỳ đã công bố bản cập nhật hướng dẫn xử trí ngộ độc thuốc gây tê với các điểm chính được trình bày trong bảng kiểm sau:
BẢNG KIỂM XỬ TRÍ NGỘ ĐỘC THUỐC GÂY TÊ (LAST) CỦA HỘI GÂY TÊ VÙNG VÀ GIẢM ĐAU HOA KỲ (ARSA) [3]
       Khác biệt trong sử dụng thuốc xử trí ngộ độc thuốc gây tê so với các trường hợp ngừng tim khác:
       · Giảm liều nạp adrenalin xuống mức ≤1 mcg/kg.
       · Tránh sử dụng vasopressin, thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn beta hoặc các thuốc gây tê khác
       ¨ Ngừng tiêm thuốc gây tê.
       ¨ Gọi hỗ trợ:  
           +  Cân nhắc sử dụng nhũ tương lipid ngay khi bắt đầu có dấu triệu ngộ độc thuốc gây tê nghiêm trọng.
           + Yêu cầu ngay Bộ cấp cứu ngộ độc thuốc gây tê.
           + Thông báo cho đơn vị/cán bộ chuyên trách tim phổi nhân tạo gần nhất, vì quá trình hồi sức có thể kéo dài.
       ¨ Kiểm soát đường thở:
           + Thông khí với oxy 100%/ tránh tăng thông khí/ sử dụng dụng cụ kiểm soát đường thở nâng cao (nếu cần).
      ¨ Chống co giật:
           + Ưu tiên benzodiazepin.
           + Tránh sử dụng propofol liều cao, đặc biệt ở bệnh nhân có thông số huyết động không ổn định.
       ¨ Xử trí hạ huyết áp và nhịp chậm
 - Nếu mất mạch, thực hiện Hồi sinh tim phổi (CPR).

Nhũ tương lipid 20% (có thể không cần thực hiện chính xác hoàn toàn thể tích và tốc độ tiêm truyền)
Bệnh nhân trên 70 kg	Bệnh nhân dưới 70 kg
Tiêm nhanh bolus 100 mL nhũ tương lipid 20% trong 2-3 phút.      · Sau đó, truyền 200-250 ml nhũ tương lipid trong 15-20 phút.	Tiêm nhanh bolus 1,5 mL/kg nhũ tương lipid 20% trong 2-3 phút.     · Sau đó, truyền nhũ tương lipid với liều khoảng 0,25 mL/kg/phút (tính theo cân nặng lý tưởng) (*)
Nếu tình trạng bệnh nhân vẫn chưa ổn định:     · Tiêm nhắc lại 1 hoặc 2 lần với cùng mức liều bolus như trên và tăng gấp đôi tốc độ truyền (chú ý liều tối đa 12 mL/kg).     · Tổng lượng nhũ tương lipid có thể lên đến 1 L trong trường hợp hồi sức kéo dài (như trên 30 phút).

  
       ¨ Tiếp tục theo dõi:
             + Ít nhất 4-6 giờ sau khi xuất hiện biến cố tim mạch.
            + Hoặc ít nhất 2 giờ sau khi xuất hiện biến cố đơn thuần trên thần kinh trung ương.
       ¨ Tổng lượng nhũ tương lipid không vượt quá 12 mL/kg (đặc biệt ở người lớn nhẹ cân hoặc trẻ nhỏ).
             + Thông thường, liều cần thiết để xử trí ngộ độc thuốc gây tê nhỏ hơn nhiều so với mức liều tối đa. Giảm thiểu nguy cơ ngộ độc thuốc gây tê
   Giảm thiểu nguy cơ ngộ độc thuốc gây tê
       ¨ Sử dụng thuốc gây tê với liều thấp nhất có hiệu quả để đạt được cường độ tê và khoảng thời gian tê mong muốn.
       ¨ Nồng độ thuốc gây tê trong máu phụ thuộc vị trí tiêm và liều dùng. Trước khi dùng thuốc gây tê, cần xác định đối tượng bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra ngộ độc thuốc gây tê (như trẻ em < 6 tháng tuổi, bệnh nhân có thể trạng nhỏ, tuổi cao và suy yếu, suy tim, thiếu máu cơ tim cục bộ, bất thường dẫn truyền hoặc loạn nhịp, mắc các bệnh chuyển hóa (như bệnh lý ty thể), bệnh gan, nồng độ protein huyết tương thấp, nhiễm toan và sử dụng thuốc ức chế kênh natri. Bệnh nhân có phân suất tống máu quá thấp dễ bị ngộ độc thuốc gây tê và có xu hướng tăng nồng độ thuốc gây tê trong máu liên quan đến việc dùng thuốc lặp lại.
       ¨ Cân nhắc sử dụng các thuốc chỉ điểm (marker) và/hoặc dùng liều test, như adrenalin từ 2,5 đến 5 mcg/mL (tổng liều 10-15 mcg). Khi sử dụng liều test, cần nắm rõ đáp ứng dự kiến, thời điểm xuất hiện, thời gian diễn biến và các giới hạn khi sử dụng liều test để xác định thuốc có bị tiêm vào lòng mạch hay không.
       ¨ Hút ngược bơm tiêm trước mỗi lần tiêm xem có máu xuất hiện trong bơm tiêm hoặc dây truyền dịch hay không.
       ¨ Tiêm thuốc gây tê thành từng liều nhỏ, đồng thời theo dõi, đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc thuốc gây tê giữa các lần tiêm.
       ¨ Cân nhắc về liều thuốc gây tê trước khi làm thủ thuật hoặc phẫu thuật.
    Luôn cảnh giác khi sử dụng thuốc gây tê
       ¨ Theo dõi bệnh nhân trong quá trình tiêm và sau khi tiêm. Các triệu chứng ngộ độc trên lâm sàng có thể xuất hiện chậm sau 30 phút hoặc muộn hơn.
       ¨ Sử dụng các monitor theo tiêu chuẩn.
       ¨ Giao tiếp thường xuyên với bệnh nhân để phát hiện sớm các dấu hiệu ngộ độc.        
       ¨ Sau khi dùng thuốc gây tê, cần nghĩ ngay đến ngộ độc thuốc gây tê nếu bệnh nhân có thay đổi tình trạng tâm thần, triệu chứng thần kinh hoặc rối loạn tim mạch (như thay đổi nhịp tim, huyết áp, điện tâm đồ). Ngộ độc thuốc gây tê vẫn có thể xảy ra trong các trường hợp:
           + Liều nhỏ (bệnh nhân nhạy cảm);
           + Đường dùng không điển hình (tê dưới da, niêm mạc, tại chỗ);
           + Sử dụng bởi bác sĩ phẫu thuật;  
           + Bệnh nhân mới được tháo ga-rô.
        ¨ Các dấu hiệu thần kinh trung ương (có thể khó phát hiện, không điển hình hoặc không xuất hiện):
            + Kích thích (bồn chồn, lú lẫn, kêu la, giật cơ, co giật);
            + Ức chế (ngủ gà, vô tri giác, hôn mê hoặc ngừng thở);
            + Không đặc hiệu (miệng có vị kim loại, tê quanh miệng, chứng nhìn đôi, ù tai, chóng mặt).  
       ¨ Dấu hiệu tim mạch (thường chỉ xuất hiện trong trường hợp ngộ độc thuốc gây tê nặng): Giai đoạn đầu có thể tăng huyết động (tăng huyết áp, mạch nhanh, loạn nhịp thất), sau đó:
            + Tụt huyết áp tiến triển;
            + Block dẫn truyền, nhịp tim chậm hoặc vô tâm thu;  
            + Loạn nhịp thất (nhịp nhanh thất, xoắn đỉnh, rung thất hoặc vô tâm thu).
      ¨ Sử dụng thuốc an thần có thể làm giảm khả năng nhận biết và thông báo của người bệnh về các triệu chứng ngộ độc thuốc gây tê.
    Xử trí ngộ độc thuốc gây tê
Bộ cấp cứu ngộ độc thuốc gây tê nên bao gồm:
      - Nhũ tương lipid 20%: Tổng 1 L;
      - Một vài ống tiêm lớn và kim tiêm;
      - Bộ dây truyền tĩnh mạch;
      - Bảng kiểm xử trí ngộ độc thuốc gây tê của ARSA.
       ¨ Sử dụng nhũ tương lipid ngay khi bắt đầu xuất hiện triệu chứng ngộ độc thuốc gây tê nghiêm trọng.
       ¨ Nhũ tương lipid có thể được sử dụng để xử trí ngộ độc do bất kỳ loại thuốc gây tê nào.
       ¨ Sử dụng adrenalin với liều thông thường (1 mg) có thể làm giảm hiệu quả cấp cứu ngộ độc thuốc gây tê và giảm tác dụng của nhũ tương lipid. Do đó, nên sử dụng adrenalin với liều thấp hơn liều thường dùng trong hồi sinh tim phổi nâng cao (ACLS) (ví dụ liều bolus ≤1 mcg/kg) hoặc trong điều trị hạ huyết áp.
      ¨ Không nên sử dụng propofol đối với bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn tim mạch.
      ¨ Tiếp tục theo dõi (2-6 giờ) sau khi xuất hiện dấu hiệu ngộ độc thuốc gây tê, vì tình trạng ức chế tim mạch do thuốc gây tê có thể kéo dài hoặc tái phát sau khi xử trí. à Nếu tình trạng ngộ độc thuốc gây tê chấm dứt nhanh và không có dấu hiệu rối loạn tim mạch, có thể cân nhắc tiến hành phẫu thuật sau khi theo dõi khoảng 30 phút mà không phát hiện biến cố nào xảy ra. (*) Công thức tính cân nặng lý tưởng (IBW): [4]
         + Nam: IBW (kg) = 50 + 0,91*[chiều cao (cm) - 152].
         + Nữ: IBW (kg) = 45,5 + 0,91*[chiều cao (cm) - 152].
    Trong thực hành lâm sàng, cần tránh nhầm lẫn giữa ngộ độc thuốc gây tê với phản ứng dị ứng, vì điều này có thể ảnh hưởng đến quá trình cấp cứu bệnh nhân. Dị ứng thuốc gây tê là phản ứng có hại đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp. Tại Trung tâm Dị ứng Gây mê Đan Mạch (DAAC), trong giai đoạn từ năm 2004 đến năm 2013, có 409 bệnh nhân nghi ngờ dị ứng trong quá trình gây mê và phẫu thuật được đưa vào một nghiên cứu. Trong đó, 162 (40%) bệnh nhân đã dùng một hoặc nhiều thuốc gây tê. Nghiên cứu phát hiện không có bệnh nhân nào có phản ứng với test kích thích dưới da với thuốc tê nghi ngờ trong tổng số 162 bệnh nhân nêu trên. Nhóm tác giả kết luận không có bệnh nhân nào được chẩn đoán dị ứng thuốc gây tê tại Tại Trung tâm Dị ứng Gây mê Đan Mạch trong giai đoạn trên và dị ứng thuốc gây tê phải được coi là rất hiếm gặp trong nhóm bệnh nhân này [5].
Theo Thông tư số 51/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế về Hướng dẫn phòng, chẩn đoán và xử trí phản vệ [6], cần chú ý khai thác kỹ tiền sử dị ứng trước khi tiến hành gây mê, gây tê phẫu thuật. Một số thuốc gây tê là những hoạt chất ưa mỡ có độc tính cao. Khi vào cơ thể, các thuốc này có thể gây nên tình trạng ngộ độc nặng, giống như phản vệ, có thể gây tử vong trong vài phút. Nếu xảy ra phản ứng, cần điều trị cấp cứu bằng thuốc kháng độc (nhũ dịch lipid) kết hợp với adrenalin vì không thể biết được ngay cơ chế phản ứng là nguyên nhân ngộ độc hay dị ứng. Trong cấp cứu ngộ độc thuốc gây tê, nhũ dịch lipid 20% tiêm tĩnh mạch được dùng với liều như sau:
      · Người lớn: Tổng liều 10 ml/kg, trong đó bolus 100 ml, tiếp theo truyền tĩnh mạch 0,2-0,5 ml/kg/phút.
     · Trẻ em: Tổng liều 10 ml/kg, trong đó bolus 2 ml/kg, tiếp theo truyền tĩnh mạch 0,2-0,5 ml/kg/phút. Trường hợp nặng, nguy kịch có thể tiêm 2 lần bolus cách nhau vài phút.
KẾT LUẬN
Ngộ độc thuốc gây tê là phản ứng có hại nghiêm trọng và có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Tuy nhiên, phản ứng này chưa được các cán bộ y tế chú ý đúng mức. Cán bộ y tế tham gia vào quá trình sử dụng thuốc gây tê nên được tập huấn, cập nhật thông tin thường xuyên về cách sử dụng thuốc gây tê hợp lý, an toàn, cách phát hiện và xử trí ngộ độc thuốc gây tê [7]. Trong trường hợp ghi nhận phản ứng có hại liên quan đến thuốc gây tê, đặc biệt là các trường hợp nghiêm trọng, cần gửi báo cáo ngay đến Trung tâm Quốc gia/Khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc.
 
   
  Theo một khảo sát từ năm 2006 đến 2008, trên 90% phụ nữ đã dùng ít nhất một loại thuốc kê đơn hoặc thuốc không kê đơn (OTC) trong thời kỳ mang thai. 70% người được khảo sát sử dụng ít nhất một thuốc kê đơn trong thời kỳ này. Từ năm 1976 đến năm 2008, số lượng phụ nữ sử dụng thuốc kê đơn trong thai kỳ đã tăng trên 2 lần. Nếu chỉ tính trong 3 tháng đầu thai kỳ, số lượng này tăng nhiều hơn 3 lần. Điều đó cho thấy việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai diễn ra phổ biến và có xu hướng tăng dần theo thời gian. Hơn nữa, tỷ lệ phụ nữ mang thai phơi nhiễm với thuốc có thể gây dị tật thai là 6%; trong đó, 3% trẻ sinh ra có dị tật bẩm sinh về thể chất hoặc tâm thần.
Tháng 12/2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) đã ban hành quy định ghi nhãn thuốc dành cho phụ nữ có thai và cho con bú (PLLR) để giải quyết những hạn chế trong ghi nhãn thuốc kê đơn. Trước khi ban hành PLLR, thuốc được chia làm các loại A, B, C, D và X; với A được coi là an toàn và X là có khả năng gây dị tật thai. Cách phân loại này được cán bộ y tế tin tưởng, nhưng thường bị hiểu sai và lạm dụng do không thể hiện chính xác sự khác biệt về mức độ nguy cơ và không cung cấp thông tin có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả từ một đánh giá cho thấy chỉ có 4 trong 172 thuốc (2,3%) được FDA Hoa Kỳ phê duyệt từ năm 2000 đến 2010 có đầy đủ dữ liệu để xác định nguy cơ gây quái thai trong khi hơn trên người để xác định nguy cơ này. Quy định cuối cùng được đưa ra có hiệu lực từ ngày 30/6/2015 đã yêu cầu gỡ bỏ các thông tin về phân loại mức độ an toàn trong thai kỳ trên nhãn thuốc. Quy định này không áp dụng với thuốc không kê đơn. PLLR cũng tích hợp thêm những thay đổi trong ghi nhãn nhằm đưa ra khuôn mẫu thống nhất để cung cấp các thông tin về nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú, cũng như việc sử dụng thuốc ở phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản. 
 
SỬ DỤNG THUỐC TRONG THAI KỲ: TÌM KIẾM THÔNG TIN Ở ĐÂU?
của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ và cách sử dụng các nguồn thông tin thuốc để tư vấn cho phụ nữ mang thai đóng vai trò rất quan trọng. Mặc dù chỉ có khoảng 30 loại thuốc được xác định có khả năng gây dị tật thai, nhưng từ sau thảm họa thalidomid, cán bộ y tế có xu hướng coi tất cả các thuốc đều có nguy cơ gây quái thai. Bệnh nhân mang thai thường từ chối sử dụng thuốc, ngay cả khi điều này có thể dẫn đến các biến chứng nặng, thậm chí đe dọa tính mạng. Dược sĩ cần tư vấn cho bệnh nhân bằng các thông tin dựa trên bằng chứng và biết cách tìm kiếm thông tin phù hợp phục vụ cho việc này. Bảng 1 liệt kê một số nguồn thông tin thuốc dựa trên bằng chứng có thể được sử dụng để phục vụ việc tư vấn cho bệnh nhân.

Bảng 1: Một số nguồn thông tin về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ
Nguồn thông tin	Đặc điểm
Drugs in Pregnancy and Lactation	Có bản in hoặc bản điện tử. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. 11th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2017.
Lexi-Drugs	Cung cấp các thông tin cơ bản và chuyên sâu về việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai.
ReproTox	Bao gồm Hệ thống thông tin về các thuốc gây dị tật thai (TERIS) và Danh mục các tác nhân gây dị tật thai của Shepard (Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents). Cung cấp hệ thống phân loại nguy cơ của thuốc trong thai kỳ của Úc và Hoa Kỳ.
MotherToBaby	Được hoạt động bởi Tổ chức các chuyên gia về quái thai học (Organization of Teratology Information Specialists). Đây là nguồn thông tin dành cho cả cán bộ y tế và người bệnh liên quan đến nguy cơ, lợi ích của các thuốc và các loại phơi nhiễm khác.
Trang web của Trung tâm Phòng chống và Kiểm soát Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC)	Treating for Two (Điều trị cho cả hai đối tượng): Tài liệu giáo dục dành cho bệnh nhân liên quan đến việc sử dụng một số loại

 
 THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ
Tính an toàn của việc sử dụng thuốc thường được tập trung chú ý trong 3 tháng đầu thai kỳ do thuốc thường có tác dụng theo nguyên lý “tất cả hoặc không” (thai chết lưu) trong 8 tuần đầu và hầu hết các dị tật bẩm sinh xảy ra sớm trong giai đoạn phát triển. Sự thay đổi chức năng sinh lý của các hệ cơ quan trong cơ thể người mẹ bắt đầu diễn ra trong 3 tháng đầu thai kỳ và đạt đỉnh trong 3 tháng giữa thai kỳ. Những thay đổi chức năng tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, thận và gan trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến thay đổi dược động học và chuyển hóa của thuốc. Ngoài ra, những thay đổi trên hệ thống protein vận chuyển và enzym cũng làm biến đổi thêm sự chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai. Một tổng quan hệ thống gần đây phát hiện có khoảng cách lớn từ kiến thức về sự thay đổi dược động học trong thai kỳ đến việc hiểu được ảnh hưởng lâm sàng của những thay đổi này ở người mẹ và con. Nguy cơ gây quái thai của thuốc nên được cân nhắc theo độ tuổi thai nhi. Nguy cơ tác động trên thai nhi của thuốc đạt mức cao nhất ở giai đoạn phát triển tương ứng của thai (ví dụ nên tránh sử dụng thuốc tác động lên sự phát triển của sụn trong giai đoạn khung xương đang phát triển).
 Hấp thu: Tăng pH dạ dày trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc có bản chất acid yếu và base yếu. Ngoài ra, buồn nôn, nôn và chậm tháo rỗng dạ dày cũng có thể làm thay đổi sự hấp thu của thuốc.
Phân bố: Do tăng lượng mỡ trong cơ thể người mẹ khi mang thai, thể tích phân bố các thuốc thân lipid có thể tăng lên. Thể tích phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương tăng lên do nồng độ albumin giảm. Nồng độ thuốc không liên kết vẫn tương đối ổn định do các thuốc này nhanh chóng được đào thải qua gan và thận. Các thuốc thân lipid sẽ giảm tốc độ thải trừ do có thể tích phân bố lớn hơn.
Chuyển hóa: Thay đổi enzym CYP450 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai. Nồng độ các enzym CYP3A4 và CYP2D6 đều tăng, trong khi nồng độ CYP1A2 giảm. Các nghiên cứu cũng đã ghi nhận sự thay đổi của các enzym uridine 5'-diphosphat g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e v à N-acetyltransferase. Ngoài ra, tăng nồng độ estrogen và progesteron cũng làm thay đổi hoạt tính của các enzym gan, có thể làm tăng thải trừ một số thuốc nhưng lại gây tích lũy một số thuốc khác.
Thải trừ: Trong thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương, cung lượng tim và mức lọc cầu thận của người mẹ tăng lên, có thể dẫn đến giảm nồng độ của các thuốc thải trừ qua thận. Nhìn chung, sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc trong thời kỳ mang thai giảm đi do tăng thải trừ thuốc ở cả dạng liên kết và không liên kết. Điều này có thể đem lại lợi ích trong việc giảm thiểu các biến cố bất lợi trong thai kỳ.
  
SỬ DỤNG THUỐC: AN TOÀN VÀ GÂY HẠI
Các nghiên cứu sử dụng thuốc trong thai kỳ thường đưa ra các kết quả có xu hướng “sai lệch chống lại giả thuyết không”, nghĩa là thuốc thường được cho rằng có nhiều khả năng gây dị tật thai hơn là không có tác dụng bất lợi trên thai nhi. Phụ nữ mang thai cũng thường hay báo cáo các kết quả bất lợi (như dị tật bẩm sinh) hơn là báo cáo trường hợp sinh ra trẻ khỏe mạnh. Y văn cũng cho thấy các nghiên cứu phát hiện thuốc không làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi thường ít được công bố hoặc ít được truyền thông chú ý đến hơn. Dược sĩ nên lưu ý đến những hạn chế trên và cân nhắc cung cấp thông tin cho bệnh nhân về những hạn chế này. Các thuốc được trình bày trong bài viết này tập trung vào những bằng chứng mới nhất và các vấn đề phụ nữ có thể gặp trong thời kỳ mang thai mà dược sĩ có thể biết đến ít hơn so với các tình trạng phổ biến khác trong thai kỳ, như buồn nôn.
Thuốc kháng sinh
Điều trị nhiễm trùng đóng vai trò rất quan trọng đối với sự tăng trưởng và phát triển của thai nhi, giúp dự phòng lây nhiễm và đảm bảo sức khỏe người mẹ. Các nghiên cứu trước đây đã ghi nhận mối liên quan giữa dị tật bẩm sinh với việc sử dụng nitrofurantoin và sulfamid ở người mẹ trong thai kỳ. Nghiên cứu Quốc gia về Phòng ngừa Dị tật Bẩm sinh (National Birth Defects Prevention Study) là một nghiên cứu hồi cứu đánh giá việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng tiết niệu, so sánh giữa nitrofurantoin và sulfonamid với penicilin. Nghiên cứu này đã rà soát việc sử dụng thuốc từ thời điểm 1 tháng trước khi thụ thai đến tháng thứ 3 của thai kỳ. Các nghiên cứu viên đã phát hiện mối liên quan giữa nitrofurantoin và dị tật hở vòm miệng; trimethoprim-sulfamethoxazol và teo thực quản và thoát vị hoành bẩm sinh;cephalosporin và hẹp hậu môn trực tràng. Mặc dù phơi nhiễm với những kháng sinh này có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, nhưng tỷ lệ ghi nhận là hiếm gặp. Vì vậy, cần cân nhắc giữa nguy cơ của việc sử dụng kháng sinh với nguy cơ nếu nhiễm khuẩn tiết niệu không được điều trị. Nhiễm khuẩn tiết niệu không phức tạp có liên quan đến hạn chế tăng trưởng của thai nhi trong tử cung và tăng nguy cơ sinh non. Năm 2011, Hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetrics and Gynecology - ACOG) đã đưa ra ý kiến có thể kê đơn các kháng sinh này trong 3 tháng đầu thai kỳ nếu việc này được xác định là cần thiết.
Thuốc chống đông
 Thuyên tắc phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người mẹ mang thai. Trong thai kỳ, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolism - VTE) tăng 5 lần. Hướng dẫn điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong thời kỳ mang thai phần lớn bắt nguồn từ các hướng dẫn điều trị cho bệnh nhân không mang thai. Heparin khối lượng phân tử thấp là thuốc ưu tiên sử dụng để điều trị tình trạng này trong thời kỳ mang thai. Warfarin bị chống chỉ định do thuốc dễ dàng đi qua nhau thai và có liên quan đến tình trạng giảm sản xương mũi và bệnh đầu xương lấm chấm nếu được sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Bên cạnh đó, trên một chuỗi ca đánh giá việc sử dụng wafarin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ ở bệnh nhân có van tim cơ học đã chỉ ra mối liên quan giữa việc dùng warfarin với di chứng thần kinh (như co giật, chậm phát triển, giảm trương lực cơ). Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) và Trường môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) cho phép sử dụng warfarin trong quý II và quý III của thai kỳ trong một số trường hợp nhất định.
Thuốc điều trị hen và viêm mũi dị ứng
Bệnh hen nặng, không kiểm soát được có liên quan đến tăng nguy cơ tiền sản giật, trẻ sơ sinh nhẹ cân, sinh non và thai chết lưu. Mối liên quan nhỏ giữa việc sử dụng thuốc điều trị hen và các dị tật bẩm sinh đã được phát hiện; tuy nhiên, việc ngừng hoặc giảm liều thuốc điều trị hen có thể dẫn đến tác hại đáng kể đối với sức khỏe người mẹ. Các nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc điều trị hen với dị tật bẩm sinh cũng khuyến cáo thận trọng trong việc diễn giải và áp dụng dữ liệu này vào thực hành lâm sàng do có nhiều yếu tố nhiễu trong nghiên cứu (như việc kiểm soát hen). Do việc kiểm soát hen thường thay đổi trong thai kỳ, cần đánh giá định kỳ hàng tháng các triệu chứng hen và chức năng phổi.
Salbutamol là thuốc chủ vận beta 2 tác dụng ngắn (SABA) được ưu tiên lựa chọn với nhiều dữ liệu an toàn trên người nhất. Một nghiên cứu thuần tập gần đây phát hiện mối liên quan giữa việc sử dụng SABA với loạn sản thận, nhưng nguy cơ này nên được đánh giá cẩn thận so với nguy cơ nếu ngừng sử dụng thuốc. Corticosteroid dạng hít (ICS) là thuốc điều trị dài hạn được ưu tiên sử dụng. Nhiều nghiên cứu cho thấy ICS không làm tăng nguy cơ trong giai đoạn chu sinh. Tuy nhiên, một số bằng chứng cho thấy mối quan hệ nhân quả tiềm tàng giữa việc sử dụng ICS liều cao với chứng hẹp hậu môn ở trẻ. Budesonid là ICS được ưu tiên sử dụng trong thai kỳ, với nhiều dữ liệu an toàn nhất. Tuy nhiên, các nghiên cứu không chỉ ra rằng các ICS khác không an toàn hoặc cần tránh sử dụng trong thai kỳ. Nên tránh sử dụng corticosteroid đường toàn thân, do có liên quan đến dị tật hở vòm miệng và tác dụng bất lợi trên thai kỳ như trẻ sơ sinh nhẹ cân, sinh non, hạn chế tăng trưởng thai nhi trong tử cung và tiền sản giật.
Cromolyn được coi là an toàn để sử dụng trong thai kỳ nhưng có ít hiệu quả hơn ICS. Ngoài ra, dữ liệu an toàn của các thuốc chủ vận beta 2 tác dụng dài (LABA) còn hạn chế, nhưng các thuốc này được kỳ vọng có tính an toàn tương tự salbutamol. Một nghiên cứu thuần tập đã cho thấy mối quan hệ giữa việc sử dụng ICS/LABA và các dị tật bẩm sinh nặng trên tim. Tất cả các nguy cơ tiềm tàng liên quan đến việc sử dụng các thuốc điều trị hen nên được cân nhắc, đồng thời cần lưu ý đến tác hại của bệnh hen, các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng và nguy cơ nếu ngừng sử dụng thuốc điều trị hen.
Với viêm mũi dị ứng, ưu tiên sử dụng corticosteroid đường mũi. Loratadin và cetirizin là các thuốc kháng histamin thế hệ 2 được khuyến cáo sử dụng. Nhìn chung, thuốc kháng histamin an toàn, nhưng nhóm thuốc này cũng có một số nguy cơ nhất định. Tính an toàn trên thai nhi khi sử dụng thuốc kháng histamin trong thai kỳ đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu và phân tích gộp, tuy nhiên thông tin về việc sử dụng thuốc kháng histamin thế hệ 2 được ghi nhận ít hơn. Nghiên cứu Quốc gia về Phòng ngừa Dị tật Bẩm sinh đã đánh giá việc sử dụng 14 thuốc kháng histamin ở người mẹ trong thai kỳ và 26 dị tật bẩm sinh trên thai nhi. Một vài mối liên quan đã được phát hiện, nhưng thường có mức độ yếu đến trung bình, không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, có thể cần đánh giá thêm về các mối liên quan này. Theo dữ liệu dịch tễ học trong hơn 40 năm, ít có bằng chứng về nguy cơ gây dị tật thai của thuốc kháng histamin thế hệ 1, vì vậy clorpheniramin là thuốc kháng histamin được lựa chọn trong thai kỳ dựa trên dữ liệu an toàn có sẵn. Thuốc chống sung huyết có liên quan đến các dị tật bẩm sinh và không nên dùng trong thai kỳ.
Thuốc chống động kinh
Các cơn co giật trong thời kỳ mang thai ở người mẹ làm tăng nguy cơ thiếu oxy máu ở thai nhi, chậm nhịp tim, thai chết lưu, tử vong chu sinh và suy giảm nhận thức. Tỷ lệ co giật không thay đổi trong phần lớn nhóm phụ nữ mang thai. Trước khi quyết định mang thai, nên chủ động thay đổi liệu pháp điều trị và sử dụng đơn trị liệu ở liều thấp nhất có hiệu quả.
Carbamazepin, lamotrigin, levetiracetam và phenytoin có nguy cơ gây dị tật thai nhi nghiêm trọng thấp nhất, nhưng các thuốc này vẫn có những mối liên quan nhất định với một số dị tật bẩm sinh. Việc sử dụng valproat có liên quan rõ ràng với sự kém phát triển nhận thức và tăng nguy cơ mắc bệnh tự kỷ hay rối loạn phổ tự kỷ. Phơi nhiễm với carbamazepin, lamotrigin, levetiracetam và phenytoin có nguy cơ trên nhận thức và hành vi thấp hơn so với valproat, mặc dù cần thu thập thêm dữ liệu. Borgelt và cộng sự đã mô tả tóm tắt các dị tật bẩm sinh và những hậu quả khác liên quan đến việc sử dụng thuốc chống động kinh. Phenobarbital gây quái thai khi sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Oxcarbazepin có liên quan đến chậm phát triển, dị tật bẩm sinh và thai chết lưu. Topiramat có liên quan đến dị tật hở hàm ếch và lithi carbonat liên quan đến dị tật tim. Acid folic liều từ 4 đến 5 mg/ngày được khuyến cáo sử dụng trước khi thụ thai và tiếp tục dùng trong thai kỳ ở phụ nữ dùng thuốc chống động kinh, do nhiều thuốc chống động kinh làm giảm nồng độ acid folic và gây nguy cơ dị tật ống thần kinh.
Thuốc hướng tâm thần
Các tình trạng liên quan đến sức khỏe tâm thần của người mẹ nếu không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ có thể làm giảm mức độ chăm sóc thai nhi, thiếu hụt dinh dưỡng, tăng phơi nhiễm với các thuốc khác hoặc sản phẩm từ dược liệu, tăng sử dụng rượu và thuốc lá, giảm gắn kết mẹ - con và để lại kết cục không tốt trên thai nhi. Biện pháp điều trị tối ưu bao gồm đơn trị liệu với liều cao hơn và sử dụng các thuốc có ít chất chuyển hóa hơn, mức độ liên kết với protein cao hơn và có ít tương tác thuốc hơn.
Trầm cảm:
Trầm cảm chu sinh có thể gây ra nhiều tác hại hơn so với trầm cảm xảy ra vào những thời điểm khác trong cuộc đời. Tình trạng này có thể dẫn đến giảm mức độ chăm sóc thai nhi, bỏ bê bản thân, lạm dụng thuốc và trẻ sơ sinh nhẹ cân. 68% phụ nữ ngừng thuốc chống trầm cảm trong thời kỳ mang thai bị tái phát bệnh. Năm 2006, FDA Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo về các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI). Năm 2011, các cảnh báo này đã bị loại bỏ do các bằng chứng mâu thuẫn nhau liên quan đến các biến chứng khi sử dụng SSRI trong thai kỳ. SSRI và các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) không liên quan đến dị tật cấu trúc. Các triệu chứng của hội chứng cai xuất hiện thoáng qua ở trẻ sơ sinh (thở nhanh, hạ đường huyết, thân nhiệt không ổn định, dễ bị kích thích, khóc yếu hoặc không khóc được, co giật) đã được ghi nhận và có liên quan đến phơi nhiễm với SSRI được sử dụng vào cuối thai kỳ. Các triệu chứng này thường biến mất trong vòng 2 tuần sau khi sinh. Phơi nhiễm muộn với SSRI cũng có thể làm tăng nguy cơ tăng áp phổi ở trẻ sơ sinh. Các nghiên cứu về thuốc chống trầm cảm không điển hình (bupropion, mirtazapin, nefazodon) và thuốc ức chế tái thu hồi serotonin-norepinephrin (SNRI) không cho thấy sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh; tuy nhiên, phơi nhiễm với SNRI vào cuối thai kỳ làm tăng nguy cơ hội chứng cai ở trẻ sơ sinh, tương tự như SSRI.
Trong khi các dị tật bẩm sinh là hiếm gặp, mối liên quan tiềm tàng giữa việc sử dụng thuốc chống trầm cảm trong thai kỳ và các vấn đề về hành vi đang được chú ý. Một nghiên cứu ở Quebec phát hiện việc sử dụng thuốc chống trầm cảm trong 3 tháng giữa và cuối thai kỳ, đặc biệt là các SSRI, có liên quan đến sự gia tăng đáng kể rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ. ACOG đã xây dựng hướng dẫn chẩn đoán và điều trị trầm cảm ở giai đoạn chu sinh. Các hướng dẫn này nên được áp dụng trong việc quản lý sử dụng thuốc chống trầm cảm hoặc ra quyết định ngừng thuốc chống trầm cảm trong thai kỳ. Một nghiên cứu ở Na Uy trên các đối tượng anh chị em ruột cho thấy tình trạng lo âu khi trẻ 3 tuổi tăng lên ở trẻ có phơi nhiễm với thuốc chống trầm cảm trong tử cung so với các anh chị em không phơi nhiễm. Cần tiến hành thêm các nghiên cứu để tìm hiểu rõ hơn tác động lâu dài đối với sự phát triển của trẻ liên quan đến việc sử dụng thuốc chống trầm cảm trong thai kỳ.
Rối loạn lo âu:
SSRI thường được sử dụng để điều trị rối loạn lo âu. Các thuốc khác được sử dụng để điều trị lo âu bao gồm buspiron và hydroxyzin. Dữ liệu cho thấy các thuốc này không liên quan đến các dị tật bẩm sinh. Nếu được sử dụng ngay trước khi sinh hoặc sử dụng thường xuyên gần ngày sinh, benzodiazepin có liên quan đến hội chứng nhược cơ bẩm sinh, với biểu hiện hạ thân nhiệt, ngủ lịm, khả năng hô hấp gắng sức kém và cho ăn khó khăn. Hội chứng cai ở trẻ sơ sinh khi người mẹ sử dụng benzodiazepin cũng đã được báo cáo, với các triệu chứng kéo dài lên đến 3 tháng sau khi sinh.
Rối loạn khí sắc:
Việc kiểm soát sử dụng thuốc trên bệnh nhân rối loạn khí sắc gặp nhiều khó khăn do nhiều thuốc điều trị rối loạn này có liên quan đến các dị tật bẩm sinh và kết cục bất lợi ở giai đoạn chu sinh. Tuy nhiên, việc quản lý sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai đóng vai trò rất quan trọng. Nguy cơ tái phát là 86% khi ngừng thuốc so với 37% nếu tiếp tục sử dụng thuốc. Valproat, carbamazepin, lamotrigin và lithi carbonat đều có liên quan đến nguy cơ dị tật và/hoặc biến chứng ở giai đoạn chu sinh. Việc sử dụng valproat hoặc dùng đồng thời nhiều thuốc có nhiều bằng chứng về kết cục bất lợi trong phát triển thần kinh hơn so với các thuốc giúp ổn định khí sắc khác.
 
Thuốc giảm đau và điều trị thấp khớp
Việc sử dụng thuốc giảm đau không kê đơn trong thời kỳ mang thai diễn ra phổ biến. Nhìn chung, nên tránh dùng ibuprofen và các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) trong thai kỳ. Có nhiều nghiên cứu cho thấy sự gia tăng tỷ lệ dị tật bẩm sinh (như bệnh sổ tạng bẩm sinh) mặc dù các bằng chứng thường không thống nhất với nhau. Cần tránh dùng NSAID trong 3 tháng cuối thai kỳ do nguy cơ đóng ống động mạch sớm. Paracetamol là thuốc được lựa chọn do có tính an toàn cao hơn so với NSAID. Bằng chứng gần đây cho thấy mối liên quan giữa paracetamol và chẩn đoán tăng động ở trẻ em, sử dụng các thuốc điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) và các hành vi giống ADHD.
Mối liên quan tiềm tàng giữa việc sử dụng paracetamol và rối loạn phổ tự kỷ đã được phát hiện, nhưng chỉ khi đi kèm với chẩn đoán tăng động. Sau khi kiểm soát các yếu tố nhiễu, không có mối liên quan nào được chỉ ra giữa việc sử dụng paracetamol trong thời kỳ mang thai và chỉ số IQ ở trẻ 4 tuổi. Nguy cơ có thể phụ thuộc liều, mặc dù chưa xác định được mức liều an toàn tối đa. Tần suất sử dụng thường xuyên cũng có thể có liên quan. Mối liên quan nằm ở chính đặc tính của thuốc, chứ không phải quá trình viêm; tuy nhiên, sốt trong thai kỳ có thể dẫn đến các kết cục bất lợi trong thời kỳ mang thai. Do mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng paracetamol và các vấn đề về phát triển thần kinh còn chưa chắc chắn, không nên tránh dùng cũng như không nên khuyên bệnh nhân không sử dụng thuốc này trong trường hợp có chỉ định rõ ràng. Tuy nhiên, bệnh nhân cũng nên nhận thức được rằng có thể có mối liên quan giữa việc sử dụng paracetamol trong thai kỳ và các tình trạng nêu trên, và nên hạn chế sử dụng thuốc nếu có thể.
Liên đoàn Chống Thấp khớp châu Âu (European League Against Rheumatism) đã xây dựng hướng dẫn điều trị liên quan đến việc sử dụng thuốc chống thấp khớp ở giai đoạn trước và trong khi mang thai. Trong đó, nhiều thuốc có thể gây ra các kết cục bất lợi trong thai kỳ, nhưng quá trình mang thai thường dẫn đến kiểm soát bệnh lý khó khăn hơn. Cần tư vấn cho tất cả các phụ nữ trong độ tuổi sinh sản có dùng thuốc chống thấp khớp về việc thực hiện kế hoạch hóa gia đình. Điều chỉnh phác đồ điều trị trước khi mang thai là biện pháp tối ưu. Cần ngừng sử dụng methotrexat, mycophenolat mofetil và cyclophosphamid trước khi mang thai, do các thuốc này có thể gây quái thai. NSAID có thể được sử dụng trong 3 tháng đầu và 3 tháng giữa thai kỳ để kiểm soát triệu chứng bệnh trong trường hợp cần thiết.
Thuốc điều trị rối loạn tuyến giáp
Suy giáp không được điều trị làm tăng nguy cơ trẻ sơ sinh nhẹ cân và suy giảm phát triển thần kinh ở thai nhi. Vì vậy, người mẹ nên sử dụng liệu pháp thay thế hormon với levothyroxin. Liều khởi đầu của levothyroxin là 1 đến 2 microgam/kg cân nặng mỗi ngày (~100 microgam), hiệu chỉnh theo nồng độ hormon kích thích tuyến giáp (TSH) được tiến hành xét nghiệm mỗi 4 đến 6 tuần. Nồng độ TSH mục tiêu thay đổi trong các quý của thai kỳ: 0,1 đến 2,5 mIU/L trong 3 tháng đầu; 0,2 đến 3,0 mIU/L trong 3 tháng giữa; và 0,3 đến 3,0 mIU/L trong 3 tháng cuối thai kỳ. Phụ nữ sử dụng levothyroxin trước khi mang thai có thể cần dùng liều cao hơn do tăng nồng độ estrogen.
Cường giáp trong thai kỳ có liên quan đến tình trạng trẻ sơ sinh nhẹ cân, sinh rất non, tăng tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh; nhưng không tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Ưu tiên sử dụng propylthiouracil để điều trị trong 3 tháng đầu thai kỳ do nguy cơ dị tật bẩm sinh liên quan đến thuốc này thấp hơn so với methimazol. Do nguy cơ gây độc gan của propylthiouracil, nên chuyển sang dùng methimazol trong 3 tháng giữa thai kỳ. Cần theo dõi nồng độ T4 tự do và TSH mỗi 2 đến 6 tuần, và điều chỉnh liệu pháp điều trị để duy trì nồng độ T4 tự do bằng hoặc cao hơn một chút so với giới hạn bình thường để giảm thiểu nguy cơ suy giáp trên thai nhi hoặc trẻ sơ sinh.
Thuốc điều trị đái tháo đường
 Đái tháo đường không được kiểm soát có thể làm tăng nguy cơ sẩy thai tự phát, dị tật thai nhi, tiền sản giật, thai to bất thường, hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh và tăng bilirubin máu. Insulin là lựa chọn điều trị ưu tiên để kiểm soát đái tháo đường typ 1 và typ 2 vốn có ở phụ nữ vì thuốc này không qua được nhau thai. Các liệu pháp chính được áp dụng đối với bệnh đái tháo đường thai kỳ bao gồm liệu pháp dinh dưỡng, hoạt động thể chất và quản lý cân nặng. Thuốc có thể được bắt đầu sử dụng nếu không đạt được mục tiêu đường huyết với những thay đổi chế độ sinh hoạt đơn thuần. Insulin là lựa chọn đầu tay được khuyến cáo, nhưng metformin và glyburid cũng có thể được sử dụng. Mặc dù có dữ liệu ủng hộ hiệu quả và an toàn của metformin và glyburid trong thai kỳ, cả hai thuốc này đều qua được hàng rào nhau thai và còn thiếu dữ liệu an toàn dài hạn liên quan. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ metformin có thể qua hàng rào nhau thai cao hơn glyburid, nhưng glyburid có nguy cơ gây hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh và thai to bất thường cao hơn metformin và insulin. Lợi ích của metformin so với insulin bao gồm nguy cơ hạ đường huyết sơ sinh và tăng cân ở người mẹ thấp hơn. Khi sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, bao gồm metformin và glyburid, một số phụ nữ có thể không đạt được mức đường huyết mục tiêu, dẫn đến cần sử dụng insulin.
Thuốc điều trị tăng huyết áp
Tăng huyết áp mạn tính và tăng huyết áp thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hạn chế tăng trưởng thai nhi, thiếu nước ối, rau bong non, sinh non và thai chết lưu. Một nghiên cứu thuần tập cho thấy phụ nữ tăng huyết áp mạn tính có nguy cơ dị tật tim bẩm sinh tăng lên, nhưng nguy cơ này xuất hiện ở cả nhóm phụ nữ được điều trị và không được điều trị. Do đó, tăng huyết áp có thể là yếu tố dẫn tới tình trạng này, chứ không phải thuốc điều trị tăng huyết áp. Thuốc điều trị tăng huyết áp được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có tăng huyết áp mạn tính có chỉ số huyết áp liên tục >160/105 mmHg và phụ nữ bị tăng huyết áp nặng >160/110 mmHg và trong trường hợp tiền sản giật. Các lựa chọn điều trị được khuyến cáo bao gồm labetalol, nifedipin giải phóng kéo dài và methyldopa. Mặc dù dữ liệu an toàn về việc sử dụng các thuốc này trong thai kỳ đã được thiết lập, để có lựa chọn điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân, cần cân nhắc đến các tác dụng không mong muốn, chống chỉ định và chi phí điều trị. Sau khi khởi đầu điều trị, nên hiệu chỉnh liều dùng của thuốc để đạt được mục tiêu huyết áp tâm thu từ 120 đến 160 mmHg và huyết áp tâm trương từ 80 đến 105 mmHg.
TƯ VẤN SỬ DỤNG THUỐC
 Y văn cho thấy phụ nữ mang thai thường sử dụng thuốc khi chưa có hiểu biết đầy đủ. Điều này có thể có tác động đáng kể đến sức khỏe người mẹ và thai nhi. Một cuộc khảo sát trên bệnh nhân mang thai đã chỉ ra rằng bệnh nhân nắm được tình trạng bệnh lý của mình, nhưng chỉ có dưới 50% bệnh nhân nhận thức được các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra liên quan đến thuốc mà bệnh nhân sử dụng. Dược sĩ nên tư vấn cho tất cả phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (bất kể tình trạng hoạt động tình dục, thiên hướng tình dục hoặc ý định mang thai) về nguy cơ gây quái thai tiềm tàng (bảng 2). Theo một nghiên cứu, bệnh nhân có mong muốn tìm hiểu tất cả những hậu quả tiềm tàng trên thai nhi liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị các bệnh mạn tính và có đủ thời gian để trao đổi với cán bộ y tế về những nguy cơ này tại một không gian riêng tư. Bệnh nhân cũng có cảm nhận rằng thông tin được cung cấp trước đây còn chưa đầy đủ.

Bảng 2: Một số vấn đề liên quan đến việc tư vấn sử dụng thuốc trước và trong thai kỳ cho bệnh nhân

Tránh đưa ra các giả định về ý định mang thai của bệnh nhân (nếu bệnh nhân chưa mang thai).

Giải thích tại sao hoạt động tình dục và ý định mang thai cần được đánh giá khi kê đơn thuốc (nếu bệnh nhân chưa mang thai).

Rà soát lại các thông tin thuốc cập nhật.

Cung cấp dữ liệu về tất cả những tác nhân gây ảnh hưởng tiềm tàng (tích cực và tiêu cực, trên mẹ và thai nhi): - Nếu gây quái thai: Tần suất và mức độ nặng của tác hại, các liệu pháp thay thế có thể làm giảm tác dụng bất lợi trên thai nhi. - Nếu gây quái thai: Giai đoạn trong thai kỳ có liên quan nhất (ví dụ tác nhân gây dị dạng chi có thể để lại hậu quả lớn nhất trong giai đoạn phát triển bộ xương của thai nhi).

Cung cấp thông tin rõ ràng, dễ hiểu với bệnh nhân.

Nhắc lại các thông tin quan trọng.

Giải thích hậu quả hoặc tác dụng không mong muốn đến sức khỏe sinh sản trong tương lai.

Nhìn chung, hiện còn thiếu thông tin liên quan đến những hậu quả dài hạn của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ cũng như nguy cơ ngoài giai đoạn chu sinh. Thông tin về hậu quả gây quái thai tập trung chủ yếu vào những thay đổi về thể chất mà ít chú ý hơn đến thay đổi chức năng (như phát triển thần kinh, chức năng chuyển hóa) vì những thay đổi chức năng này có thể không rõ ràng khi sinh. Hơn nữa, việc thiết lập cơ sở dữ liệu đáng tin cậy là một thách thức vì các thiếu sót trong thiết kế nghiên cứu, mất thông tin theo dõi bệnh nhân, quyền truy cập dữ liệu và khó khăn trong việc hợp nhất dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu khác nhau. Dược sĩ nên thông báo cho bệnh nhân trong trường hợp thuốc được bệnh nhân sử dụng nằm ngoài chỉ định được phê duyệt (off-label) trong thai kỳ. Điều này có thể áp dụng cho hầu hết các thuốc do thiếu các bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường. Việc tiến hành nghiên cứu trong lĩnh vực này rất khó khăn vì bệnh nhân mang thai là nhóm đối tượng dễ bị tổn thương. Tuy nhiên, dược sĩ nên tư vấn cho bệnh nhân về những thông tin có sẵn được nhấn mạnh trong bảng 2. Do phụ nữ mang thai có thể mắc bệnh và phụ nữ mắc bệnh có thể mang thai, nên việc sử dụng thuốc cũng như tính cần thiết phải sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai sẽ trở nên phổ biến hơn.
KẾT LUẬN
Trước bối cảnh tỷ lệ các bệnh mạn tính cũng như độ tuổi mang thai hiện đang có xu hướng thay đổi, dược sĩ cần trang bị đầy đủ kiến thức để có thể đánh giá tính an toàn của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ. Việc đưa ra các lời khuyên tối ưu về việc sử dụng thuốc còn gặp khó khăn do chưa có đầy đủ dữ liệu. Dược sĩ cần đánh giá nguy cơ tiềm tàng khi sử dụng thuốc so với kết cục bất lợi về sức khỏe nếu bệnh lý không được điều trị ở người mẹ.
Nguồn: Trung tâm DI & ADR   
 
   
  Trong khoảng thời gian từ tháng 11/2018 đến hết tháng 01/2019, Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí Minh đã tiếp nhận 3179 báo cáo ADR (giảm 4,3% so với cùng kỳ năm 2018). Trong đó, 2870 báo cáo ADR được gửi từ các cơ sở khám, chữa bệnh và 309 báo cáo ADR xảy ra trên lãnh thổ Việt Nam từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm. Số lượng báo cáo ADR luỹ tiến theo tháng được thể hiện trong hình 1. Số lượng báo cáo ADR giảm trong tháng 2 và tăng trở lại trong tháng 3. Báo cáo ADR từ các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
Tính đến hết ngày 31/01/2019, 491 cơ sở khám bệnh, chữa bệnh của 63 tỉnh, thành phố trong cả nước đã gửi báo cáo ADR (tăng 9,4% so với cùng kỳ năm 2018). Phần lớn báo cáo được gửi từ các đơn vị ở vùng Bắc Trung Bộ và Duyên hải miền Trung, sau đó là đồng bằng sông Hồng và Đông Nam bộ. Bên cạnh đó, báo cáo được gửi chủ yếu từ các games đổi thưởng tuyến tỉnh, games đổi thưởng đa khoa và games đổi thưởng thuộc khối công lập (bảng 1). Trong đó, Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh có số lượng báo cáo cao nhất (tương ứng 17,1% và 16,7% tổng số báo cáo nhận được của cả nước). Thành phố Đà Nẵng là địa phương có công tác báo cáo ADR hiệu quả nhất với số báo cáo/1 triệu dân cao nhất trong cả nước (188 báo cáo/1 triệu dân) (bảng 2). Các đơn vị có số lượng báo cáo ADR cao tập trung tại TP. Hồ Chí Minh và Hà Nội. games đổi thưởng Lao và Bệnh phổi Nghệ An là đơn vị có số báo cáo ADR nhiều nhất trong cả nước, chiếm 3,7% tổng số báo cáo ADR từ các đơn vị khám, chữa bệnh (bảng 3).

Bảng 1: Phân loại báo cáo ADR về vị trí địa lý, tuyến và loại hình đơn vị gửi báo cáo
		Số báo cáo	Tỷ lệ (%) (n=2870)
Vị trí địa lý	Đồng bằng sông Hồng	687	23,9
	Trung du và miền núi phía Bắc	329	11,5
	Bắc Trung Bộ và Duyên hải miền Trung	784	27,3
	Tây Nguyên	55	1,9
	Đông Nam Bộ	635	22,1
	Đồng bằng sông Cửu Long	380	13,2
Tuyến	Trung ương	372	13,0
	Tỉnh/thành phố trực thuộc trung ương	1307	45,5
	Quận/huyện	649	22,6
	Cơ sở y tế ngành	74	2,6
	games đổi thưởng trực thuộc các trường đại học	76	2,6
	Cơ sở khám, chữa bệnh tư nhân	392	13,7
Loại	Đa khoa	1893	66,0
hình	Chuyên khoa	977	34,0

 

Bảng 2: Danh sách 10 tỉnh/thành phố gửi báo cáo ADR nhiều nhất
STT	Tỉnh/thành phố	Số báo cáo	Số báo cáo/ 1 triệu dân*	Tỷ lệ (%) (n=2870)
1	Hà Nội	492	66,3	17,1
2	TP. Hồ Chí Minh	478	56,6	16,7
3	Nghệ An	243	77,6	8,5
4	Đà Nẵng	200	188,0	7,0
5	An Giang	116	53,7	4,0
6	Quảng Ninh	96	77,2	3,3
7	Cần Thơ	90	70,7	3,1
8	Đồng Nai	73	57,4	2,5
9	Bắc Giang	69	41,2	2,4
10	Thừa Thiên Huế	68	58,9	2,4

 

Bảng 3: Danh sách 10 cơ sở khám, chữa bệnh gửi báo cáo ADR nhiều nhất
STT	Đơn vị gửi báo cáo	Tỉnh/thành phố	Số báo cáo	Tỷ lệ (%) (n=2870)
1	games đổi thưởng Lao và Bệnh phổi Nghệ An	Nghệ An	106	3,7
2	games đổi thưởng Phạm Ngọc Thạch	TP. Hồ Chí Minh	91	3,2
3	games đổi thưởng Đa khoa Đà Nẵng	Đà Nẵng	79	2,8
4	games đổi thưởng Vinmec Times City	Hà Nội	74	2,6
5	games đổi thưởng Bạch Mai	Hà Nội	60	2,1
6	games đổi thưởng Việt Nam - Thụy Điển Uông Bí	Quảng Ninh	58	2,0
7	games đổi thưởng Phụ sản Trung ương	Hà Nội	51	1,8
8	games đổi thưởng Từ Dũ	TP. Hồ Chí Minh	47	1,6
9	games đổi thưởng Hùng Vương	TP. Hồ Chí Minh	45	1,6
10	games đổi thưởng Trung ương Quân đội 108	Hà Nội	41	1,4

Đối tượng gửi báo cáo chủ yếu là dược sĩ (44,3%), bác sĩ - y sĩ (25,0%), tiếp theo là điều dưỡng và nữ hộ sinh (23,6%)
Trong số 2870 báo cáo có 19 báo cáo về chất lượng thuốc. Vì vậy, thông tin về thuốc nghi ngờ được thống kê trên 2851 báo cáo. Tổng số thuốc nghi ngờ được báo cáo là 3480 thuốc (tỷ lệ vẫn duy trì 1,2 thuốc/1 báo cáo). Các thuốc nghi ngờ gây ADR được báo cáo thuộc 4 nhóm chính: Kháng sinh (cefotaxim, ciprofloxacin, ceftriaxon, amoxicilin/chất ức chế beta-lactamase, vancomycin và ceftazidim), các thuốc điều trị lao (rifampicin/ isoniazid/pyrazinamid và ethambutol) và thuốc giảm đau, chống viêm (diclofenac, paracetamol). Cefotaxim vẫn là thuốc nghi ngờ gây ra ADR được báo cáo nhiều nhất với tỷ lệ 9,6% (bảng 4).

Bảng 4: Danh sách 10 thuốc nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất
STT	Hoạt chất	Số lượng	Tỷ lệ (%) (n=2851)
1	Cefotaxim	275	9,6
2	Diclofenac	206	7,2
3	Rifampicin/isoniazid/pyrazinamid	171	6,0
4	Ciprofloxacin	167	5,9
5	Ethambutol	151	5,3
6	Ceftriaxon	142	5,0
7	Amoxicilin/chất ức chế beta-lactamase	101	3,5
8	Vancomycin	97	3,4
9	Ceftazidim	80	2,8
10	Paracetamol	78	2,7

Báo cáo ADR từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm
Trong giai đoạn 11/2018-01/2019, 16 đơn vị sản xuất và kinh doanh dược phẩm đã gửi báo cáo ADR đơn lẻ và 24 đơn vị sản xuất và kinh doanh dược phẩm đã gửi báo cáo tổng hợp định kỳ về Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí Minh.
Tổng số báo cáo ADR xảy ra tại Việt Nam đã được các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm ghi nhận là 309 (trong đó không có báo cáo nào trùng với báo cáo từ các cơ sở khám, chữa bệnh). Các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm tích cực tham gia báo cáo ADR được tổng hợp trong bảng 5. Ngoài ra, các chế phẩm đang được lưu hành trên thị trường được báo cáo nhiều nhất là erlotinib (16,2%), dung dịch thẩm phân màng bụng (13,9%), albumin (8,7%) và tacrolimus (5,8%)

Bảng 5: Danh sách các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm gửi báo cáo ADR
STT	Đơn vị báo cáo	Số báo cáo	Tỷ lệ % (n=309)
1	VPĐD Hoffmann La Roche Ltd	88	28,5
2	VPĐD Novartis Pharma Services AG	72	23,3
3	VPĐD Baxter Healthcare (Asia) Pte Ltd	44	14,2
4	VPĐD Janssen - Cilag Ltd	37	12,0
5	VPĐD Shire Singapore Pte. Ltd	17	5,5
6	VPĐD Boehringer Ingelheim Int GmbH	13	4,2
7	Công ty TNHH Thương Mại và Dược Phẩm SANG	10	3,2
8	VPĐD AstraZeneca Singapore Pte Ltd	7	2,3
9	Công ty Fresenius Kabi Việt Nam	4	1,3
10	VPĐD A Menarini Singapore Pte Ltd	4	1,3
11	VPĐD Bayer (South East Asia) Pte Ltd	4	1,3

Báo cáo ADR từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
Từ tháng 11/2018 đến hết tháng 01/2019, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã nhận được 467 báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong 48 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được ghi nhận tại 33 tổ chức nhận thử tại Việt Nam.
Kết luận
Trong giai đoạn từ tháng 11/2018 đến tháng 01/2019, số lượng báo cáo ADR được tiếp nhận là 3179 báo cáo. Số lượng báo cáo ghi nhận vẫn chưa đồng đều giữa các địa phương, khu vực và các tuyến games đổi thưởng . Do đó, công tác báo cáo ADR cần tiếp tục được thúc đẩy hơn nữa, đặc biệt tại đơn vị, địa phương chưa tham gia báo cáo ADR. Dược sĩ là đối tượng chính tham gia báo cáo ADR và cần tiếp tục phát huy hơn nữa vai trò của mình trong công tác đảm bảo an toàn thuốc nói chung và hoạt động theo dõi, báo cáo ADR nói riêng. Bên cạnh việc báo cáo ADR của các thuốc được sử dụng nhiều (thuốc kháng sinh, thuốc điều trị lao, thuốc giảm đau, chống viêm) và các phản ứng có hại thông thường (dị ứng ngoài da, phản ứng phản vệ/sốc phản vệ), cán bộ y tế cần tập trung báo cáo phản ứng có hại của các thuốc mới được sử dụng tại đơn vị, phản ứng có hại mới chưa được ghi nhận và các phản ứng có hại cần xét nghiệm cận lâm sàng hoặc thăm dò chức năng chuyên biệt. Trung tâm DI & ADR Quốc gia xin trân trọng cảm ơn sự hợp tác của các đơn vị và cán bộ y tế đã tham gia báo cáo ADR và mong muốn tiếp tục nhận được sự phối hợp để triển khai hiệu quả hoạt động giám sát ADR. Tương tác metformin-ciprofloxacin/ levofloxacin và nguy cơ hạ đường huyết
 Tính đến ngày 10/11/2017, Cơ sở dữ liệu về báo cáo ADR của Tổ chức Y tế Thế giới (Vigibase) đã ghi nhận 32 báo cáo hạ đường huyết liên quan đến việc sử dụng đồng thời metformin và ciprofloxacin hoặc levofloxacin. Các báo cáo này hỗ trợ cho cảnh báo của FDA Hoa Kỳ về nguy cơ tương tác giữa thuốc điều trị đái tháo đường và ciprofloxacin hoặc levofloxacin. Các kháng sinh nhóm quinolon này có thể làm tăng tác dụng của metformin. Cảnh báo về nguy cơ này được ghi trên nhãn thuốc được FDA Hoa Kỳ phê duyệt đối với các kháng sinh này, nhưng không được ghi trên nhãn thuốc metformin. Với tờ thông tin sản phẩm được phê duyệt tại Anh, tương tác này không được đề cập trên nhãn thuốc chứa metformin. Cảnh báo liên quan đến tương tác này chỉ được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm của thuốc chứa levofloxacin.
Amoxicilin, amoxicilin/clavulanat và hội chứng quá mẫn do thuốc
- Các trường hợp mắc hội chứng quá mẫn do thuốc (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) đã được ghi nhận tại Singapore và các nước trên thế giới. - Hội chứng DRESS tuy hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong. Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan bao gồm nổi mẩn, sốt, bệnh hạch bạch huyết, bất thường về huyết học và xét nghiệm chức năng gan.
Thuốc cản quang chứa iod và nguy cơ thiểu năng tuyến giáp (đặc biệt ở trẻ sơ sinh)
 - Các trường hợp thiểu năng tuyến giáp sau khi phơi nhiễm với thuốc cản quang chứa iod đã được ghi nhận tại các nước trên thế giới, đặc biệt trên trẻ sơ sinh đủ tháng và thiếu tháng. - Thiểu năng tuyến giáp ở trẻ sơ sinh có thể ảnh hưởng bất lợi đến sự tăng trưởng và phát triển tâm thần của trẻ. - Cán bộ y tế cần đánh giá và theo dõi chức năng tuyến giáp của trẻ sơ sinh phơi nhiễm với thuốc cản quang chứa iod, và tiếp tục theo dõi mọi bất thường ở chức năng tuyến giáp đến khi hồi phục.
Levonorgestrel sử dụng trong tránh thai khẩn cấp:
Cập nhật thông tin dược lý Ngày 13/11/2017, Cục Quản lý Dược đã có công văn số 18584/QLD-ĐK yêu cầu cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa levonorgestrel sử dụng trong tránh thai khẩn cấp. Theo đó: Chuyển hóa của levonorgestrel tăng lên khi sử dụng đồng thời levonorgestrel với các thuốc gây cảm ứng enzym gan, chủ yếu là thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4. Phối hợp efavirenz và levonorgestrel làm giảm nồng độ levonorgestrel trong huyết tương khoảng 50%. Các thuốc khác nghi ngờ có khả năng làm giảm nồng độ levonorgestrel tương tự trong huyết tương gồm các dẫn chất barbiturat (bao gồm cả primidon), phenytoin, carbamazepin, các thuốc có nguồn gốc dược liệu chứa Hypericum perforatum (St. John’s Wort), rifampicin, ritonavir, rifabutin và griseofulvin. Phụ nữ khi đã dùng thuốc cảm ứng enzym trong vòng 4 tuần trước đó, cần sử dụng biện pháp tránh thai khẩn cấp là biện pháp tránh thai không chứa hormon (ví dụ đặt vòng tránh thai trong tử cung). Đối với phụ nữ không thể hoặc không sẵn sàng đặt vòng tránh thai trong tử cung, có thể uống liều gấp đôi levonorgestrel (nghĩa là 3000 microgam trong vòng 72 giờ sau khi giao hợp không an toàn). Tuy nhiên, việc phối hợp liều gấp đôi levonorgestrel và chất cảm ứng enzym chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Cập nhật thông tin về sử dụng mifepriston phối hợp với misoprostol để phá thai
Ngày 07/12/2017, Cục Quản lý Dược đã có công văn số 20534/QLD-ĐK về việc cập nhật thông tin về sử dụng Mifepriston phối hợp với Misoprostol để phá thai. Theo đó, thông tin trên tờ hướng dẫn sử dụng thuốc phải được cập nhật, bổ sung về Chỉ định, Liều dùng và cách dùng đối với chỉ định phá thai và Chống chỉ định phải được bổ sung đầy đủ theo “Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản” ban hành kèm theo Quyết định số 4128/QĐ-BYT ngày 29/7/2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế”. Mục Cảnh báo và thận trọng phải bổ sung thông tin cảnh báo “Việc tự sử dụng thuốc đế phá thai có thể nguy hiểm đến tính mạng, đề nghị tuân thủ hướng dẫn của Bác sỹ điều trị và hướng dẫn Quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản được quy định tại Quyết định số 4128/QĐ-BYT ngày 29/7/2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế” và in rõ ràng, đậm nét để có thể nhận biết được rõ ràng thông tin này. Các đơn vị cần tăng cường thực hiện việc theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình sử dụng và lưu hành; gửi báo cáo ADR (nếu có) về Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc hoặc Trung tâm khu vực về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc TP. Hồ Chí Minh.
Nguồn: Trung tâm DI & ADR Các nhà điều tra đã xem xét các nghiên cứu về các cặp mẹ con và thấy tăng 30% nguy cơ  và tăng 20% ​​đối với ASD ở những trẻ có mẹ dùng acetaminophen trong khi mang thai, so với những trẻ mà mẹ chúng  không sử dụng
"Nghiên cứu của chúng tôi là tổng quan hệ thống đầu tiên và phân tích tổng hợp về kết quả phát triển ở trẻ em có mẹ bị nhiễm acetaminophen kéo dài trong thai kỳ", trưởng nhóm điều tra Ilan Matok, Tiến sĩ, thuộc Viện nghiên cứu dược phẩm tại Đại học Dược, Đại học Do Thái, Jerusalem , Israel, nói với Medscape Tin tức y tế .
"Vì đây là một nghiên cứu quan sát, với tất cả những hạn chế mà các nghiên cứu quan sát có, chúng tôi không thể chắc chắn rằng acetaminophen thực sự là nguyên nhân làm tăng nguy cơ, vì vậy chúng tôi không khuyên bạn nên thay đổi hướng dẫn điều trị cho phụ nữ mang thai bị đau", ông nói.
Nghiên cứu được  ngày 24 tháng 4 trên Tạp chí Dịch tễ học Hoa Kỳ .
Những khác biệt trước đây
Acetaminophen là "thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng phổ biến nhất trong thai kỳ" và "được coi là thuốc được lựa chọn để hạ sốt và giảm đau ở phụ nữ mang thai và cho con bú", các tác giả viết.
Nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng acetaminophen có thể có tác dụng có hại ở trẻ em của những bà mẹ sử dụng nó trong thai kỳ, bao gồm tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh.
các mô hình động vật cho thấy acetaminophen có thể có đặc tính gây rối loạn thần kinh. Vì acetaminophen vượt qua hàng rào nhau thai của con người, sự gián đoạn thần kinh có thể được truyền sang em bé và dẫn đến suy yếu trong tương lai, chẳng hạn như ADHD và ASD.
"Trong khi sự gián đoạn thần kinh và tác động tiềm tàng của nó đối với sự phát triển thần kinh chỉ là một giả thuyết và không được xác nhận ngay bây giờ", một số nghiên cứu trước đây đã chỉ ra mối liên hệ tiềm năng giữa việc sử dụng acetaminophen và các tình trạng này, Matok nói.
Những phát hiện trước đây đã không nhất quán, tuy nhiên.
"Một số báo cáo đã cho thấy mối liên hệ với rủi ro gia tăng, trong khi các nghiên cứu khác không cho thấy điều này, vì vậy chúng tôi muốn điều tra sự khác biệt này và cách tốt nhất để làm điều đó là tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp", Matok giải thích.
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành tìm kiếm ba cơ sở dữ liệu nghiên cứu cho đến tháng 1 năm 2017 và chọn bảy đoàn hệ hồi cứu (n = 132.738 cặp mẹ và con). Thời gian theo dõi trung bình là 6,7 năm (khoảng từ 3 đến 12 năm).
Trong số các cặp mẹ con này, 61.601 đã tiếp xúc với acetaminophen trong khi mang thai.
Sáu nghiên cứu báo cáo chẩn đoán ADHD và năm báo cáo chẩn đoán ASD.
Các nghiên cứu đã sử dụng nhiều phương tiện để đánh giá phơi nhiễm với acetaminophen trong thai kỳ, bao gồm phỏng vấn qua điện thoại, bảng câu hỏi trước và sau khi sinh, tự báo cáo về thuốc và liều lượng tại các thời điểm khác nhau trong thai kỳ và phỏng vấn các bà mẹ ngay sau khi sinh.
Thời gian tiếp xúc thay đổi từ 7 đến 28 ngày và ≥28 ngày. Thời gian phơi nhiễm trung bình, tính từ ba nghiên cứu, dao động từ 4 đến 7 ngày.
Tuần thai khi tiếp xúc khác nhau giữa các nghiên cứu, với một số kết quả báo cáo trong 32 tuần đầu tiên của thai kỳ và những người khác báo cáo kết quả phơi nhiễm bất cứ lúc nào trong thai kỳ.
Sử dụng ngắn hạn An toàn
Các tỷ lệ rủi ro gộp (RR) đối với các triệu chứng ADHD, ASD và tăng động là 1,32 (khoảng tin cậy 95% [CI], 1,18 - 1,45; I ² = 61%), 1,23 (95% CI, 1,13 - 1,32; I ² = 17%) và 1,23 (KTC 95%, 1,01 - 1,49; I ² = 94%), tương ứng.
Ngoài ra, việc sử dụng acetaminophen trong khi mang thai có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ phát triển  (RR = 1,28; CI 95%, 1,05 - 1,52; I ² = 94%), được đánh giá trong năm nghiên cứu.
Để khám phá các nguồn không đồng nhất giữa các nghiên cứu về mối liên quan giữa acetaminophen trong khi mang thai và chẩn đoán ADHD, các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích các yếu tố lien quan khác. Một số đồng biến được đánh giá là các yếu tố có khả năng sửa đổi và được áp dụng các mô hình siêu dữ liệu thăm dò.
Khi dữ liệu được phân tích siêu dữ liệu này, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng mối liên quan giữa phơi nhiễm và ADHD tăng theo tuổi của trẻ khi theo dõi (β = 0,0354; 95% CI, 0,001 - 0,07) và với thời gian trung bình của acetaminophen thai kỳ phơi nhiễm (= 0,006; KTC 95%, 0,009 - 0,01).
Tuổi mẹ là một yếu tố lien quan "đáng kể". Trong các nghiên cứu ghi nhận phụ nữ trẻ, mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen và sự phát triển của ADHD ở trẻ em đã giảm (β = -0,17; 95% CI, -0,28 đến .60,6).
Mặt khác, mẹ hút thuốc, tình trạng kinh tế xã hội cao, thang điểm Newcastle-Ottawa (NOS) (NOS đo lường chất lượng của các thử nghiệm phi thương mại hóa) và vĩ độ địa lý không được coi là điều tiết đáng kể.
"Chúng tôi kết luận rằng nguy cơ mắc bệnh tự kỷ tăng lên có thể lên tới 20% và 30% đối với ADHD, nhưng điều quan trọng cần nhớ là đây là rủi ro tương đối , thấp hơn đáng kể so với rủi ro tuyệt đối", Matok nhấn mạnh.
Ngoài ra, "chúng tôi đang xem xét việc sử dụng acetaminophen kéo dài, với việc sử dụng kéo dài hơn làm tăng nguy cơ, nhưng chúng tôi nghĩ rằng việc sử dụng nó là an toàn trong thời gian ngắn", ông nói.
Không thay đổi thực hành lâm sàng
Bình luận về nghiên cứu cho Medscape Tin tức y tế , Matitiahu Berkovitch, MD, giám đốc, Đơn vị dược lý lâm sàng và độc chất, Trung tâm tư vấn thuốc, Trung tâm y tế Assaf Harofeh, liên kết với Trường Y khoa Sackler, Đại học Tel Aviv, Israel, không liên quan với nghiên cứu, gọi nó là "một phân tích tổng hợp rất hay, được thực hiện tốt, nhưng có vấn đề."
Lý do cho mối quan tâm của ông là "các nghiên cứu được phân tích bản thân có vấn đề về tính không đồng nhất, sai lệch và nhiều yếu tố gây nhiễu."
Berkovitch lưu ý rằng "nguy cơ dị tật cơ bản trong dân số nói chung, trong mỗi thai kỳ, là 3% đến 5%, và nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng nếu một phụ nữ dùng acetaminophen mỗi ngày trong hơn một tháng, nguy cơ mắc bệnh tự kỷ và ADHD sẽ được tăng tối thiểu vượt quá rủi ro cơ bản, nếu có. "
Hơn nữa, "sử dụng kéo dài" có nghĩa là người phụ nữ sẽ phải dùng nó trong hơn một tháng "và nếu cô ấy dùng nó trong thời gian đó, điều đó có nghĩa là có một căn bệnh tiềm ẩn có thể là nguyên nhân của những phát hiện ," anh ấy đã chỉ ra.
Ngoài ra, "sốt trên 39 ° C [102,2 ° F] trong hơn 24 giờ đã được chứng minh, trên mô hình động vật, gây quái thai và sốt cao kéo dài sẽ nguy hiểm hơn nhiều so với sử dụng acetaminophen", ông nói.
Ông thận trọng không áp dụng những phát hiện này vào thực hành lâm sàng.
"Acetaminophen an toàn và được chấp nhận trong suốt thai kỳ, và điểm mấu chốt là chúng tôi không thay đổi chính sách và thực hành dựa trên các loại nghiên cứu và những phát hiện này."
Matok đồng ý rằng sốt - đặc biệt là sốt cao - và đau là "nguy hiểm cho mẹ và thai nhi hơn là dùng acetaminophen".
Matok khuyến cáo rằng phụ nữ mang thai gặp phải các triệu chứng trong "thời gian dài hơn, những người sau đó có khả năng dùng nhiều hơn một vài liều acetaminophen" nên tham khảo ý kiến ​​bác sĩ về phương pháp điều trị đối với tình trạng của họ.
cũng bình luận về nghiên cứu cho Medscape Medical News , Christina Chambers, Tiến sĩ, MPH, giáo sư nhi khoa, Đại học California, San Diego, Trường Y, không liên quan đến nghiên cứu, cho biết mặc dù "những rủi ro tương đối được xác định là khá khiêm tốn, do tỷ lệ sử dụng acetaminophen cao trong thai kỳ, những rủi ro này, nếu có nguyên nhân, có liên quan. "
Bà lưu ý rằng, "trong khi các phát hiện được công bố không thể chứng minh rằng acetaminophen gây ra ASD hoặc ADHD, họ đề nghị các bác sĩ lâm sàng có thể khuyên bệnh nhân nên thận trọng khi sử dụng sản phẩm này trong thai kỳ, đặc biệt là nếu phụ nữ mang thai sử dụng acetaminophen thường xuyên . "
Tuy nhiên, bà đồng tình rằng sốt mẹ khi mang thai, "tùy thuộc vào thời gian và cường độ, có liên quan đến nguy cơ ảnh hưởng đến thai nhi", vì vậy, các bác sĩ lâm sàng nên được nhắc nhở rằng khuyến cáo giảm sốt khi mang thai vẫn còn và thuốc hạ sốt ưa thích được acetaminophen. "
 
 
Nguồn 
 
    
Thiếu hụt vitamin D rất phổ biến ở phía bắc châu Âu, đặc biệt là ở phụ nữ có tăng sắc tố da và phụ nữ mang thai. Trong nhóm phụ nữ trước sinh ở Anh, thiếu hụt vitamin D dưới 25 nmmoL/L được phát hiện ở 64% phụ nữ gốc Trung Đông, 58% phụ nữ da màu, 47% phụ nữ châu Á gốc Ấn Độ và 13% phụ nữ da trắng.
 
Thiếu vitamin D trong thai kỳ có liên quan đến nhiều hậu quả bất lợi cho sức khỏe mẹ và trẻ sơ sinh. Ngày càng có nhiều nghiên cứu tiếp tục đánh giá hậu quả có thể xảy ra của việc thiếu vitamin D và hiệu quả của các chế phẩm bổ sung vitamin D trong thai kỳ. Các bài báo tổng quan và phân tích hệ thống luôn cho thấy rằng có thể có mối liên quan giữa mức vitamin D thấp trong thai kỳ (có thể do chưa điều trị bổ sung hoặc bổ sung vitamin D chưa đầy đủ) và nguy cơ sinh nhẹ cân, trẻ sinh ra nhỏ đối với tuổi thai và có thể có nguy cơ thở khò khè và sinh non. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu trước khi có thể xác nhận bất kỳ mối liên hệ nào. Có ý kiến ​​cho rằng phụ nữ mang thai được bổ sung vitamin D cộng với canxi có thể có nguy cơ tiền sản giật thấp hơn nhưng ngược lại, cũng có ý kiến ​​cho rằng sự kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ sinh non. Đáng tiếc là không có phân tích meta hay nghiên cứu nào đưa ra các ngưỡng cụ thể mà vượt qua ngưỡng đó thì nguy cơ tăng lên, hay thực chất là không có một ngưỡng nào cả.
 
Một số bài báo cho thấy nồng độ vitamin D ở mẹ có tương quan mật thiết với nộng độ vitamin D ở trẻ sơ sinh, trong đó có hướng dẫn của Trường Đại học hoàng gia về sản phụ khoa (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists - RCOG). Theo đó thiếu hụt vitamin D là nguyên nhân chính dẫn đến hạ canxi máu, và trong một số trường hợp dẫn đến co giật do hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh, đặc biệt ở phụ nữ Nam Á. Ủy ban tư vấn khoa học về dinh dưỡng (SACN) cũng khuyến cáo tỉ lệ hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh thấp hơn ở nhóm phụ nữ mang thai có bổ sung vitamin D trong thai kỳ.
 
Không tìm thấy nghiên cứu chuyên biệt nào trong y văn về hiệu quả của việc bổ sung vitamin D đối với bệnh còi xương ở trẻ khi mẹ bị thiếu hụt vitamin D trong thai kỳ. Mặc dù vậy, một vài năm trở lại đây, sự tái xuất hiện bệnh còi xương đã được ghi nhận ở Anh và phần lớn các ca đến từ trẻ em vùng dân tộc ít người. Sự tái xuất hiện này có thể có mối liên quan tới chế độ ăn và sinh hoạt của cả mẹ khi mang thai và trẻ (ví dụ như tập quán che chắn da)
 
Nhìn chung, vẫn chưa có nghiên cứu can thiệp đủ mạnh chứng minh lợi ích của việc bổ sung vitamin D ở phụ nữ mang thai. Có vẻ như lợi ích của việc bổ sung vitamin D đến việc cải thiện các chỉ tiêu lâm sàng ở bà mẹ và trẻ sơ sinh trong thai kỳ hiện vẫn chưa rõ ràng và vẫn còn thiếu bằng chứng trực tiếp về việc bổ sung vitamin D trong thai kỳ để ngăn ngừa bệnh còi xương ở trẻ sơ sinh. Có rất nhiều nghiên cứu nhưng đa phần là nghiên cứu nhỏ, chất lượng nghiên cứu thấp và rất ít được thiết kế để đánh giá các chỉ tiêu lâm sang. Do đó, kết quả các nghiên cứu thường mâu thuẫn hoặc không nhất quán, có thể là do sự không đồng nhất trong thiết kế, thời gian can thiệp, sự biến thiên về liều lượng và đặc điểm dân cư cũng như chỉ tiêu đầu của được nghiên cứu. Tuy nhiên nên cân nhắc đến một số lợi ích đã được làm rõ từ lâu của vitamin D trong chuyển hóa canxi, trong việc phòng bệnh còi xương và trong việc ngăn ngừa hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh.
 
Trường Đại học hoàng gia về sản phụ khoa(RCOG) cho rằng mặc dù rất hiếm các bằng chứng nghiên cứu can thiệp ủng hộ việc bổ sung hoặc điều trị thiếu hụt vitamin D, nhưng nhìn chung đều đồng ý rằng việc bổ sung hay điều trị không gây hại và có thể mang lại lợi ích trong ngắn hạn và dài hạn. Do đó, người ta chấp nhận rộng rãi rằng phụ nữ nên dự trữ vitamin D đầy đủ theo nhu cầu của bản thân, cho thai nhi đang phát triển và tạo nguồn dự trữ cho trẻ sơ sinh, đặc biệt khi dự định cho con bú. Tuy nhiên nồng độ vitamin D ở phụ nữ mang thai bao nhiều là thích hợp thì vẫn đang được tranh luận. Nhiều người cho rằng nồng độ trên > 50nmol / L là thích hợp, trong khi một số gợi ý mức nồng độ vitamin D nên > 75nmol / L; và sự thiếu hụt vitamin D được xác định khi nồng độ huyết thanh của 25-hydroxyvitamin D(25OHD) <25-30nmol / L. Các hướng dẫn hiện tại của Ủy ban Y tế DoH (Department of Health) có đề cập đến việc bổ sung đều đặn thường xuyên vitamin D trong thai kỳ và trong thời gian con bú nhưng không đề cập đến vấn đề điều trị thiếu hụt vitamin D trong những trường hợp này.
Phần trả lời thông tin thuốc này hướng đến giải đáp các vấn đề liên quan đến liều vitamin D đối với thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai. Phần trả lời này sẽ không hướng đến việc chẩn đoán thiếu hụt vitamin D và do đó không bao gồm các thông tin về sàng lọc và xét nghiệm cần thiết để xác định tình trạng vitamin D ở phụ nữ mang thai hoặc nồng độ vitamin D tối ưu cần đạt được ở phụ nữ có thai. Hiện vẫn chưa có sự thống nhất đối tượng cụ thể nào cần xét nghiệm chẩn đoán thiếu hụt vitamin D. Tuy nhiên một đố đối tượng sạu nên được xét nghiệm sàng lọc: ví dụ dựa trên nền tảng màu da và thói quen che chắn ngoài da, béo phì hay nguy cơ tiền sản giật. Một khi phụ nữ mang thai được xét nghiệm và được chẩn đoán thiếu hụt vitamin D thì cần được điều trị về mức bình thường. Nếu bác sĩ quyết định điều trị thiếu hụt vitamin D, phần trả lời thông tin thuốc này sẽ làm rõ những câu hỏi dưới đây liên quan đến liều vitamin D dựa trên những bằng chứng tốt nhất chúng tôi thu thập được:

1. Liều và chế độ điều trị nào được sử dụng để điều trị thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai?
2. Khi nào nên điều trị thiếu hụt vitamin D cho phụ nữ có thai? 
3. Các chế độ điều trị liều cao có an toàn cho phụ nữ có thai?
4. Các chế phẩm hiện có nào phù hợp nhất cho điều trị thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai ?
5. Phụ nữ có thai được điều trị thiếu hụt vitamin D nên được theo dõi với tần suất như thế nào?   
6. Vai trò của canxi và vitamin D đối với phụ nữ có thai?

 
Liều và chế độ điều trị nào được sử dụng để điều trị thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai?
Về việc bổ sung thường xuyên vitamin D, hướng dẫn hiện tại của DoH và SACN đều khuyến cáo liều 10mcg (400 đơn vị) một ngày cho phụ nữ có thai. Nên bổ sung vitamin D từ giai đoạn sớm của thai kỳ, thậm chí trước khi thụ thai. Tuy nhiên, mức liều này không đủ để điều trị cho phụ nữ có thai đã được chuẩn đoán có thiếu hụt vitamin D. Chưa có hướng dẫn thống nhất về mức liều phù hợp để điều trị thiếu hụt vitamin D thai kỳ, tuy nhiên một số nước đã có hướng dẫn quốc gia đề cập đến vấn đề này trong đó có Anh (UK)
 
Hướng dẫn của RCOG khuyến cáo liều thấp nhất là 1000 đơn vị/ngày đối với phụ nữ được cho là có nguy cơ cao thiếu hụt vitamin D (ví dụ phụ nữ có da sậm màu, da ít tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc bị cách ly xã hội hoặc béo phì). Để điều trị thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai, chế độ liều được khuyến cáo là 2800 đơn vị/ngày hoặc 20000 đơn vị colecalciferol mỗi tuần trong vòng 4-6 tuần. Giả sử rằng khuyến cáo này được áp dụng với tất cả phụ nữ mang thai vì hướng dẫn của RCOG không đề cập cụ thể hơn, nhưng ở đây chúng tôi cho rằng nên thận trọng trong giai đoạn đầu thai kỳ do thiếu dữ liệu. Chưa có bằng chững rõ ràng làm căn cứ cho những khuyến cáo này, tuy nhiên các chế độ liều này đang được sử dụng trong thực hành. RCOG không khuyến khích đưa liều rất cao 300000 đến 500000 đơn vị do quan ngại về độ an toàn. Có sự khác biệt về chế độ liều trong khuyến cáo của các quốc gia. Khuyến cáo của Văn phòng Y tế công cộng Thụy Sĩ (Swiss Federal Office of Public Health), của Trường môn Hoa Kỳ về sản phụ khoa (ACOG), Ba Lan và Các tiểu vương quốc Ả Rập thống nhất (UAE)đều đưa ra khuyến cáo liều 1000 đến 2000 đơn vị, ngoài ra hướng dẫn của ACOG và của Thụy Sĩ đưa ra giới hạn liều tối đa là 4000 đơn vị/ngày. Trong khi đó Hiệp hội loãng xương Ý (Italian Society for Osteoporosis) đưa ra mức liều tương tự và khuyến cáo tránh dùng các liều đơn bolus trên 25000 đơn vị; còn Hiệp hội nhi khoa Pháp (French Society of Paediatrics) khuyến cáo các liều đơn lên đến 80000 đến 100000 đơn vị, nhưng chỉ từ tháng thứ 7 của thai kỳ.
 
Bên cạnh tham khảo các hướng dẫn quốc gia, chúng tôi cũng thu thập các bài tổng quan hệ thống y văn hiện có về việc sử dụng vitamin D ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu được xem xét có sự khác biệt về thiết kế nghiên cứu, khoảng thời gian, liều dung và chế phẩm vitamin D được sử dụng, khu vực địa lý, dân tộc, thói quen phơi nắng, nồng độ vitamin D ban đầu và phương pháp định lượng 25OHD. Đặc biệt liều dung trong các nghiên cứu được đưa vào tổng quan có sự biến thiên đáng kể. Liều hàng ngày cao nhất được sử dụng ở phụ nữ có thai là 5000 đơn vị/ngày và liều đơn cao nhất hàng tuần là 50 000 đơn vị/tuần và hàng tháng là 120 000 đơn vị/tháng. Các chế độ liều đơn bolus được sử dụng ở giai đoạn muộn hơn của thai kỳ cũng biến thiên từ 60 000 đơn vị đến 600 000 đơn vị. Tổng liều tích lũy cũng biến thiên đáng kể, từ 56 000 đến 1 200 000 đơn vị. Trong một nghiên cứu, không ghi nhận biến cố bất lợi nào ở phụ nữ mang thai với mức liều tích lũy là 600 000 đơn vị tại tháng thứ 7 và thứ 8. Một bài tổng quan tập trung phần lớn vào cáo nghiên cứu gân đây cho thấy mức liều colecalciferol 4000 đơn vị/ngày giúp nâng nồng độ vitamin D một cách an toàn về mức nồng độ giúp bình thường hóa chuyển hóa vitamin D và cân bằng canxi nội mô (calcium homeostassis) ở phụ nữ có thai, không phân biệt chủng tộc.
 
 
Trong các bài báo tổng quan hệ thống, các nghiên cứu can thiệp sau đó trên phụ nữ có thai bị thiếu hụt vitamin D cũng ủng hộ các nghiên cứu trước đó. Các nghiên cứu này cho thấy liều vitamin D được sử dụng trong khoảng trên từ giai đoạn hai và ba của thai kỳ được cho là có hiệu quả làm tăng nồng độ vitamin D.
 
Trong một thử nghiệm lâm sang, 1300 phụ nữ có thai ở Bangladesh (nồng độ trung bình vitamin D ban đầu là 27 nmol/L) được điều trị với liều vitamin D hàng tuần (4200 đơn vị, 16800 đơn vị hoặc 28000 đơn vị/tuần) hoặc giả dược từ 17 đến 24 tuần. Nồng độ trung bình vitamin D đã tăng lên tương ứng là 73 nmol/L, 107 nmol/L và 120 nmol/L so với 25 nmol/L ở nhóm dùng giả dược. Liều vitamin D sử dụng tương quan chặt chẽ với nồng độ vitamin D ở máu cuống rốn. Tuy nhiên nồng độ vitamin D ở trẻ sinh ra ở thời điểm 3 tháng tuổi tương quan ít rõ rệt hơn (so với nồng độ trong máu cuống rốn) với liều vitamin D của mẹ trong thai kỳ.Kết quả này có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố ví dụ như chế độ ăn của trẻ. Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu trên 532 phụ nữ ở Ấn Độ (nồng độ vitamin D ban đầu <50 nmol/L; 65 trong số này có nồng độ ban đầu <25 nmol/L) liều hàng tuần là 60000 đơn vị/tuần kể từ khi được 28 tuần thai kỳ. Trong số phụ nữ có thai có mức nồng độ vitamin D ban đầu <25 nmol/L, 61% có nồng độ vitamin D về bình thường ở thời điểm đánh giá và nồng độ trung bình tăng từ 18 nmol/L đến 81 nmol/L (p<0.0001). Nộng độ vitamin D máu cuống rốn tương quan với nồng độ ở người mẹ. Trong phân tíchtổng thể, 7 trẻ sơ sinh bị hạ canxi máu không triệu chứng (<1mmol / L) và nồng độvitamin D trung bình của chúng <25nmol / L.
 
Cần lưu ý rằng những dữ liệu trên được nghiên cứu trên phụ nữ không sống ở Anh nên có thể không áp dụng trực tiếp ngay trên cộng đồng Anh do sự khác nhau về khí hậu và thói quen phơi nắng. Không có nghiên cứu nào ghi nhận kết cục bất lợi trên mẹ và trẻ sơ sinh liên quan đến điều trị với vitamin D.
 
Từ dữ liệu hiện có cho thấy liều tối ưu để bù đắp thiếu hụt vitamin D một cách an toàn ở phụ nữ có thai vẫn chưa rõ ràng nhưng vẫn đang được tích cực nghiên cứu. Tuy nhiên từ các hướng dẫn điều trị trên thế giới và các bằng chứng có được, chúng tôi đưa ra những khuyến cáo sau về chế độ liều vitamin D trong điều trị thiếu hụt vitamin D cho phụ nữ có thai:

• Sử dụng liều thấp vitamin D (ví dụ bổ sung hàng ngày 400 đơn vị (10 mcg) theo khuyến cáo của DoH) từ giai đoạn đầu của thai kỳ. Việc sử dụng liều điều trị nên được cân nhắc khi bước sang giai đoạn hai và ba của thai kỳ, khi thai nhi bắt đầu quá trình tăng trưởng và phát triển xương.
• Đối với nhóm phụ nữ được cho nguy cơ cao thiếu hụt vitamin D (ví dụ phụ nữ có da sẫm màu, ít phơi nắng hoặc phụ nữ bị cách ly xã hội hoặc béo phì), sử dụng liều điều trị thấp nhất là 1000 đơn vị/ngày.
• Đối với phụ nữ đã được chẩn đoán xác định bị thiếu hụt vitamin D (được định nghĩa là có nồng độ vitamin D dưới 25-30 nmol/L), sử dụng liều điều trị đường uống 2000-4000 đơn vị/ngày trong thời gian lên đến 11 tuần để cung cấp một lượng tích lũy khoảng 150000 đến 300000 đơn vị trong giai đoạn thứ hai và thứ ba của thai kỳ.
• Hiện chưa có đồng thuận về mức nồng độ rất thấp vitamin D, nhưng mức nồng độ dưới 15 nmol/L được nhiều nhà lâm sàng cho là nồng dộ rất thấp. Nếu nồng độ vitamin D ban đầu ở mức rất thấp và người phụ nữ đang ở thai kỳ giai đoạn ba, cần nhanh chóng điều trị bổ sung vitamin D nếu có các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được. Liều hàng ngày cao nhất đã được nghiên cứu trên phụ nữ có thai là 5000 đơn vị (mặc dù liều 4000 đơn vị/ngày được sử dụng phổ biến hơn trong các nghiên cứu hiện có). Trong trường hợp này, có thể sử dụng liều cao hơn 4000 đơn vị/ngày, nhưng không quá 10000 đơn vị/ngày. Ví dụ có thể dung các chế độ liều 5000 đơn vị/ngày trong 8-9 tuần, hoặc 7000 đơn vị/ngày trong 6-7 tuần, hoặc 10000/ngày đơn vị trong 4-5 tuần để cung cấp một lượng tích lũy khoảng 300000 đơn vị.
• Cũng có thể sử dụng liều hàng tuần chẳng hạn 20000 đơn vị/tuần theo khuyến cáo của RCOG. Cách dùng này có thể hữu ích trong trường hợp phụ nữ mang thai không muốn dùng thuốc hàng ngày hoặc có khó khăn trong việc nhớ uống thuốc. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các nhà sản xuất các viên nén hoặc viên nang 20000 đơn vị colecalciferol luôn đề cập rằng mức liều này chỉ được chỉ định giới hạn cho việc điều trị thiếu hụt vitamin D. Liều cao hơn nếu được sử dụng trên phụ nữ có thai cần có sự tham gia của bác sĩ sản khoa trong điều kiện lý tưởng là có kèm theo dõi nồng độ canxi.

 
Trong việc lựa chọn chế độ liều điều trị, nên cân nhắc các yếu tố sau:

• Mức độ nghiêm trọng của thiếu hụt vitamin D (dựa vào nồng độ vitamin D ban đầu) và việc có cần điều trị nhanh hay không.
• Có hay không có các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được (ví dụ chế độ ăn kiêng, màu da sẫm hoặc thói quen che phủ da do lý do văn hóa) do điều này có thể ảnh hưởng tới khả năng duy trì nồng độ vitamin D sau khi kết thúc điều trị thiếu hụt.
• Nếu phụ nữ có thai được phát hiện thiếu hụt vitamin D khi đang ở thai kỳ giai đoạn ba, có thể cân nhắc chế độ liều cao trong thời gian ngắn.
• Vấn đề dung nạp và về tuân thủ điều trị có thể xảy ra hay không. Ví dụ, với chế độ liều cao vitamin D, một số người có thể gặp khó khăn trong việc uống một số lượng đáng kể viên thuốc cùng một lúc cho đủ liều.
• Có đang rơi vào các thời điểm chuyển mùa hè, đông ở Anh hay không, kế hoạch nghỉ lễ có hoạt động dưới ánh nắng mặt trời không. Trong những trường hợp này, cần tránh sử dụng liều cao vitamin D (ví dụ liều 10000 đơn vị/ngày).

 
 
Khi nào nên điều trị thiếu hụt vitamin D cho phụ nữ có thai? 
 
Bổ sung thường xuyên vitamin D (ví dụ 400 đơn vị/ngày) nên bắt đầu sớm khi có thai hoặc trước khi thụ thai. Không có hướng dẫn nào khuyến cáo liều cao hơn nếu không phải là bắt đầu điều trị thiếu hụt vitamin D.  Trong các nghiên cứu can thiệp, điều trị bằng vitamin D được bắt đầu từ tuần thứ 12 đến 28 và tiếp tục cho đến lúc sinh. Dữ liệu về tính an toàn hạn chế, dừng lại ở các chỉ tiêu đầu ra bất lợi trên trẻ sơ sinh khi mẹ được điều trị trong thai kỳ giai đoạn hai và ba.
 
Đa phần sự tăng trưởng và phát triển xương của thai nhi xảy ra vào thai kỳ giai đoạn hai và ba. Thai kỳ giai đoạn đầu chủ yếu liên quan đến tính sinh quái thai (teratogenicity) và do vậy việc điều trị trong giai đoạn này về mặt lý thuyết có nguy cơ cao hơn. Việc điều trị lý tưởng nhất nên bắt đầu sau khi kết thúc thai kỳ giai đoạn một và nên tránh tối đa việc sử dụng liều cao vitamin D trong thai kỳ giai đoạn đầu do thiếu dữ liệu về độ an toàn. Tuy hiện vẫn đang có nhiều tranh luận xung quanh mức độ an toàn khi bắt đầu điều trị từ thai kỳ giai đoạn hai, nhưng chắc chắn thiếu dữ liệu về độ an toàn khi dùng liều điều trị thiếu hụt vitamin D trên phụ nữ có thai giai đoạn đầu.
 
 
Các chế độ điều trị liều cao có an toàn cho phụ nữ có thai?
 
Dữ liệu về độ an toàn khi điều trị bằng vitamin D đường uống trên phụ nữ có thai khá hạn chế.
 
Các chế độ liều đơn bolus được sử dụng ở giai đoạn muộn của thai kỳ biến thiên từ 60000 đơn vị đến 600000 đơn vị. Mức độ bằng chứng ủng hộ việc sử dụng các chế độ liều cao, đơn liều vitamin D như liều 60000 đơn vị ở thai kỳ giai đoạn hai và ba là khá hạn chế (được ghi nhận ở hai nghiên cứu). Mặc dù nồng độ vitamin D sẽ tăng lên tạm thời sau khi điều trị nhưng sẽ không duy trì liên tục suốt thai kỳ và thương giảm sau 2-3 tháng. Vì vậy sau đó cần nhắc lại các chế độ liều cao này. Do đó, bên cạnh mối quan ngại về mặt lý thuyết khi sử dụng chế độ đơn liều liều cao vitamin D, việc áp dụng chế độ liều hàng ngày xét về khía cạnh an toàn sẽ đáng tin cậy hơn về mặt lý thuyết. Việc sử dụng liều cao bolus 600000 đơn vị được áp dụng hạn chế trên 100 phụ nữ có thai với 2 lần dùng vào tháng thứ 7 và 8 của thai kỳ không cho thấy có sự tăng canxi máu ở trẻ sơ sinh và người mẹ. Liều cao bolus tiêm bắp vitamin D (300000-500000) có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ gãy xương và RCOG khuyến cáo không nên sử dụng chế độ liều cao như vậy trên phụ nữ có thai.
 
Tổng liều lũy kế vitamin D trong các nghiên cứu dao động từ 56000 đến 1200000 đơn vị nếu liều hàng ngày tối đa 5000 đơn vị/ngày, nếu dùng liều hàng tuần thì có thể lên đến 50000 đơn vị/tuần và nếu dùng liều hàng tháng thì là 120000 đơn vị hoặc 600000 đơn vị tương ứng được dùng vào hai tháng thứ 7 và thứ 8 của thai kỳ. Như đã đề cập trước đó, trong số các nghiên cứu gần đây có ghi nhận chỉ tiêu lâm sàng trên trẻ sơ sinh, không có nghiên cứu nào ghi nhận biến cố bất lợi liên quan đến việc điều trị vitamin D trong thai kỳ.
 
Các dữ liệu an toàn khác trong đó có ghi nhận chỉ tiêu lâm sàng trên trẻ sơ sinh là khá hạn chế, dừng lại ở một số báo cáo ca, thường liên quan đến bệnh nhân có các bệnh mắc kèm khác như bệnh tuyến giáp hoặc bệnh nhân vô tình dùng liều đặc biệt cao. Những dữ liệu này cho thấy rằng vitamin D liều cao (lên đến 250000 đơn vị/ngày) không có mối liên quan đến việc tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, mặc dù rõ ràng rằng dữ liệu như vậy là không đủ để thuyết phục rằng không có nguy cơ nào cả. Về lý thuyết, liều cao vitamin D có thể gây ra chứng ngộ độc vitamin ở mẹ và sau đó là tăng canxi máu ở mẹ, thai nhi và/hoặc trẻ sơ sinh. Mặc dù thai nhi có thể vẫn được bảo vệ tốt cho dù nồng độ vitamin D ở mẹ cao do cơ chế cân bằng nội môi, nguy cơ trên lý thuyết về ngộ độc vitmin D hoặc tăng canxi máu ở mẹ và thai nhi vẫn đáng lưu ý do có thể dẫn đến biến cố bất lợi trong thai kỳ. Trong các nghiên cứu trên động vật, liều tương đối cao vitamin D được sử dụng trên chuột, lợn, thỏ mang thai, các dị tật bẩm sinh trên mặt và xương đã được ghi nhận như thoái hóa cơ trơn mạch vành, giảm tỷ lệ hóa xương của xương chi đốt ngón gần và hẹp động mạch chủ bẩm sinh ở vị trí ngay trên van động mạch. Mặc dù không có phân tích thống kê về những kết quả trên, nguy cơ dị tật ở người khi dùng liều rất cao cũng có thể xảy ra trên lý thuyết.
Trên quần thể chung, giới hạn trên của liều vitamin D hàng ngày được khuyến cáo là 10000 đơn vị (trong trường hợp dự định dùng thuốc dài ngày, liều tối đa chỉ nên là 4000 đơn vị). Ngoài liều hàng ngày, các biến cố bất lợi có nhiều khả năng xảy ra hơn khi dùng liều bolus đường tiêm hoặc đường uống với liều trên 10000 đơn vị/ngày, do vậy cần tránh sử dụng cho phụ nữ có thai.
Các chế phẩm hiện có nào phù hợp nhất cho điều trị thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ có thai?
Nên điều trị bằng colecalciferol hoặc ergocalciferol cho phụ nữ có thai bị thiếu hụt vitamin D và nên dùng chế phẩm chỉ chứa vitamin D (hơn là các chế phẩm chứa cả canxi) để tăng khả năng tiếp nhận và tuân thủ của người bệnh. Trường hợp phụ nữ có thai có nguy cơ tiền sản giật cao thì ngoại lệ có thể dùng chế phẩm kết hợp vitamin D và canxi.
Các chế phẩm vitamin D đường uống được cấp phép lưu hành ở Anh hiện có nhiề mức hàm lượng và dạng bào chế khác nhau như viên nén, viên nang, dạng nhỏ giọt và dạng dung dịch khác. Có thể kể đến các chế phẩm  phù hợp với chế độ liều 1000 đến 4000 đơn vị/ngày và không bị chống chỉ định cho phụ nữ có thai sau: Aviticol D3 viên nang 1000 đơn vị, Invita D3 viên nang 800 đơn vị, Fultium D3®  viên nang 3200 đơn vị hoặc dạng nhỏ giọt 2740 đơn vị/mL, Desunin® viên nén 4000 đơn vị và Stexerol-1000 đơn vị D3® viên nén.
Tham khảo danh sách đầy đủ các chế phẩm được câp phép lưu hành tại Anh cũng như khuyến cáo về liều dùng tại trang điện tử Electronic Medicines Compendium .
Tránh dùng các chế phẩm chứa cả vitamin A (như Cod Liver Oil) vì có thể có nguy cơ gây quái thai
Phụ nữ có thai được điều trị thiếu hụt vitamin D nên được theo dõi với tần suất như thế nào?   
Trên cộng đồng nói chung, Hội Loãng xương quốc gia khuyến cáo nên kiểm tra nồng độ canxi huyết thanh 1 tháng sau khi hoàn thành điều trị thiếu hụt vitamin D và việc bổ sung vitamin D cũng có thể giúp làm rõ có cường tuyến cận giáp nguyên phát trên cận lâm sàng hay không. Cũng theo Hội Loãng xương quốc gia, không cần thiết phải theo dõi nồng độ vitamin D huyết thanh thường xuyên (trừ khi có quan ngại về tuân thủ điều trị hoặc kém hấp thu) và nồng độ vitamin D hằng định sẽ đạt được sau 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Ở phụ nữ có thai, tăng canxi máu ở mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh là điều cần lưu ý đặc biệt và được cho là có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố bất lợi thai kỳ.  Do đó việc theo dõi thường xuyên nồng độ canxi huyết thanh cũng như việc nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng của tăng calci máu sẽ giúp ngăn ngừa độc tính và cho phép can thiệp kịp thời khi cần thiết. Tuy nhiên, chưa có đồng thuận hay hướng dẫn thống nhất đưa ra một cách cụ thể tần suất cần theo dõi khi điều trị thiếu hụt vitamin D cho phụ nữ có thai, trên thai phụ cũng như ở trẻ sơ
 
sinh sau đó. Hướng dẫn của RCOG không đưa ra khuyến cáo cụ thể về việc theo dõi nồng độ canxi hay vitamin D huyết thanh sau khi điều trị bằng vitamin D.
Vì vậy, chúng tôi đề xuất: nhìn chung phụ nữ có thai điều trị thiếu hụt vitamin D nên được kiểm tra nồng độ canxi máu một tháng sau khi hoàn thành điều trị với vitamin D. Không cần kiểm tra thường xuyên nồng độ vitamin D nhưng nên kiểm tra sau 3-6 tháng điều trị vì nồng độ vitamin D ổn định thường đạt được sau khoảng thời gian đó. Nếu phụ nữ có thai vẫn được tiếp tục điều trị bằng vitamin D, cần kiểm tra lại nồng độ canxi sau đó 3 tháng hoặc sớm hơn nếu có quan ngại về độc tính. Nếu có tăng canxi máu, bác sĩ điều trị nên cân nhắc lại việc chỉ định vitamin D hoặc giảm liều. Trên cộng đồng chung, việc kiểm tra lại nồng độ vitamin D chỉ nên được thực hiện nếu có quan ngại về kém hấp thu hoặc về tuân thủ điều trị. Tuy nhiên, nếu cần kiểm tra nồng độ vitamin D huyết thanh ở cả người mang thai và không mang thai, nên thực hiện 3 tháng sau khi kết thúc điều trị vì khi đó mới đạt tới mức nồng độ hằng định. Có thể kiểm tra nồng độ canxi và vitamin D ở trẻ sơ sinh nếu có lo ngại về vấn đề này ở trẻ sinh ra.
Vai trò của canxi và vitamin D đối với phụ nữ có thai?
Có ý kiến cho rằng phụ nữ mang thai sử dụng vitamin D kèm theo canxi có thể giúp giảm nguy cơ tiền sản giật, nhưng ngược lại, cũng có ý kiến cho rằng sự kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ sinh non. Hướng dẫn của RCOG khuyến cáo phụ nữ mang thai có nguy cơ tiền sản giật cao nên dùng ít nhất 800 đơn vị vitamin D mỗi ngày kết hợp với canxi.  Trên các đối tượng phụ nữ có thai khác, các chế phẩm kết hợp vitamin D và canxi không nên được dùng để điều trị thiếu hụt vitamin D do có thể làm tăng nguy cơ tăng canxi máu, thay vào đó phụ nữ có thai nên cố gắng nạp đủ lượng canxi (khoảng 700 mg) thông qua chế độ ăn. Hiện đã có sẵn các công cụ hỗ trợ tính lượng canxi hấp thụ thông qua chế độ ăn để giúp cả người bệnh và bác sĩ xác định được chế độ ăn có đủ cung cấp canxi không và liệu có cần thiết dùng thêm chế phẩm bổ sung canxi hay không.