DS. Vũ Anh Tuấn Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 (COX-2) được sử dụng điều trị đau cấp tính, các bệnh lý nền của khớp hoặc đau bụng kinh nguyên phát như là lựa chọn thay thế cho các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) như naproxen hay ibuprofen. Ưu điểm của celecoxib là nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các NSAID không chọn lọc. Việc sử dụng celecoxib có liên quan đến gia tăng các nguy cơ về tim mạch, tuy nhiên nguy cơ này tương đương với nguy cơ của các NSAID không chọn lọc.
Từ khóa:   Tại New Zealand, celecoxib dạng viên nang (100 và 200 mg) đã được bảo hiểm chi trả hoàn toàn từ ngày 01/6/2017. Nhìn chung, celecoxib có hiệu quả tương đương với naproxen, ibuprofen và diclofenac về tác dụng giảm đau và chống viêm.
Celecoxib có thể được cân nhắc sử dụng trong các trường hợp:
- Đau cấp tính;
- Viêm xương khớp;
- Viêm khớp dạng thấp;
- Viêm đốt sống cứng khớp;
- Đau bụng kinh nguyên phát.
Tương tự các NSAID khác, celecoxib bị chống chỉ định ở bệnh nhân quá mẫn với NSAID, bao gồm bệnh nhân có tiền sử hen, mày đay cơ địa, phù mạch hoặc viêm mũi liên quan đến sử dụng NSAID hay aspirin. Celecoxib và các NSAID khác cũng bị chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch não, bệnh động mạch ngoại vi, suy tim các mức độ từ nhẹ đến nặng, có loét hoặc xuất huyết tiêu hóa tiến triển hoặc trong bệnh lý đại tràng do viêm.
Cần thận trọng khi sử dụng celecoxib cho bệnh nhân cao tuổi, có suy giảm chức năng thận, có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa và bệnh nhân sử dụng các thuốc có thể tương tác với NSAID, bao gồm thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Sử dụng celecoxib có liên quan đến gia tăng các biến cố tim mạch, tuy nhiên, nguy cơ này tương đương với các NSAID không chọn lọc.
Lợi ích và nguy cơ của celecoxib do tác dụng ức chế COX
Tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của NSAID liên quan đến khả năng ức chế các enzym COX-1 và/hoặc   COX-2. Ái lực khác nhau của các thuốc trong nhóm với COX-1 và COX-2 là nguyên nhân dẫn đến khác biệt về độc tính trên tiêu hóa và nguy cơ tim mạch của các thuốc này. Ức chế COX-1 làm giảm khả năng bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa, có thể gây ra các tác dụng không mong muốn như loét và xuất huyết tiêu hóa. Ức chế COX-2 làm giảm sản sinh prostaglandin, là chất trung gian hóa học trong quá trình đau, viêm và sốt. Tuy nhiên, khi tính chọn lọc trong ức chế COX-2 tăng lên, nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch cũng tăng theo.
Tác dụng không mong muốn của celecoxib
Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc COX-2, có nguy cơ gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên tiêu hóa thấp hơn so với các NSAID không chọn lọc, như naproxen hay ibuprofen. Tuy nhiên,  celecoxib vẫn có tác dụng ức chế COX-1 khi dùng liều cao. Do đó, các tác dụng không mong muốn của celecoxib nói chung tương tự với các NSAID không chọn lọc, nhưng tần suất xuất hiện các phản ứng này có thể khác nhau.
Các tác dụng không mong muốn của celecoxib bao gồm:
- Các triệu chứng trên tiêu hóa ở các mức độ khác nhau từ khó tiêu đến xuất huyết tiêu hóa.
- Tăng huyết áp.
- Đau đầu.
- Chóng mặt.
- Giữ natri và nước.
KHI NÀO NÊN CÂN NHẮC KÊ ĐƠN CELECOXIB
Đặc điểm lâm sàng của người bệnh, các thuốc dùng đồng thời và đặc tính dược lý của NSAID là các yếu tố được sử dụng để đánh giá việc sử dụng NSAID có phù hợp hay không và nên lựa chọn NSAID nào. Các yếu tố cần xem xét khi đánh giá người bệnh bao gồm các nguy cơ về:
- Bệnh tim mạch;
- Biến chứng tiêu hóa;
- Bệnh thận mạn;
- Tiền sử quá mẫn với NSAID;
- Tương tác thuốc, ví dụ tránh sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II kết hợp với thuốc lợi tiểu và NSAID (triple whammy).
Nguy cơ tim mạch của celecoxib tương đương các NSAID không chọn lọc
Tất cả NSAID, bao gồm cả naproxen, cần được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch. Nguyên nhân do tất cả các NSAID (trừ aspirin) đều liên quan đến gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch, phụ thuộc liều, có thể xuất hiện trong những tuần đầu điều trị. Việc sử dụng NSAID liều cao hàng ngày trong thời gian từ 8-30 ngày được chứng minh là có nguy cơ cao nhất, ví dụ sử dụng celecoxib >200 mg, diclofenac >100 mg, ibuprofen >1200 mg và naproxen >750 mg. Người bệnh mắc bệnh tim mạch, đặc biệt là người mới bị nhồi máu cơ tim hoặc được phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành, có nguy cơ cao nhất gặp các biến cố tim mạch liên quan đến NSAID. Cũng nên lưu ý, nguy cơ này cũng có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch.
Lưu ý chung về việc sử dụng NSAID liên quan đến nguy cơ tim mạch đã được cập nhật so với các hướng dẫn trước đây. Trước đó, naproxen hoặc ibuprofen sử dụng ở liều tương đối thấp được coi là không liên quan đến gia tăng nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, bằng chứng từ các nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng các NSAID này cũng có nguy cơ tim mạch tương đương với celecoxib.
Gần đây, một nghiên cứu từ dữ liệu thực tế trên hơn 440.000 bệnh nhân, trong đó có hơn 61.000 ca nhồi máu cơ tim đã chỉ ra rằng việc sử dụng tất cả các NSAID đều liên quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim. Nguy cơ nhồi máu cơ tim trên bệnh nhân sử dụng celecoxib tương đương với nhóm bệnh nhân dùng các NSAID không chọn lọc và thấp hơn ở bệnh nhân dùng rofecoxib.
Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của celecoxib thấp hơn các NSAID không chọn lọc
Celecoxib được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa có chỉ định sử dụng NSAID, do có nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các NSAID không chọn lọc. Tuy nhiên, do thuốc cũng có khả năng ức chế COX-1, việc sử dụng celecoxib ở bệnh nhân có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cũng có nguy cơ gây ra phản ứng có hại trên hệ cơ quan này. Thêm vào đó, enzym COX-2 có thể tham gia vào quá trình làm lành tổn thương ở dạ dày. Vì vậy, celecoxib có thể ngăn cản quá trình hồi phục tổn thương loét đã có trước đó. Ở bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các biến chứng trên tiêu hóa, như có tiền sử xuất huyết tiêu hóa do NSAID, nên kê đơn kèm theo thuốc ức chế bơm proton (PPI). Các yếu tố nguy cơ liên quan đến tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của NSAID bao gồm:
 
- Người bệnh trên 65 tuổi;
- Có tiền sử xuất huyết tiêu hóa;
- Sử dụng thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết, như aspirin, warfarin, dabigatran, các thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin và corticosteroid;
- Bệnh gan;
- Bệnh thận mạn tính;
- Sử dụng quá nhiều đồ uống chứa cồn.
Bệnh nhân cần được cấp cứu nếu có biểu hiện nôn ra máu, đại tiện phân đen hoặc các triệu chứng thiếu máu. Bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao nên được đánh giá lại trong tháng điều trị đầu tiên, bao gồm xét ghiệm hemoglobin.
Ở bệnh nhân có  tiền sử xuất huyết tiêu hóa liên quan đến NSAID, dùng kèm một PPI với celecoxib giúp làm giảm nguy cơ gặp xuất huyết tiêu hóa. Trong 441 bệnh nhân viêm khớp có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên, không ghi nhận trường hợp xuất huyết tiêu hóa nào trong vòng 13 tháng ở nhóm bệnh nhân được kê đơn đồng thời celecoxib (200 mg, 2 lần/ngày) với esomeprazol liều cao (tương đương 20 mg omeprazol, 2 lần/ngày), trong khi có 12 ca xuất huyết tiêu hóa xảy ra trong nhóm bệnh nhân sử dụng celecoxib và placebo.
Celecoxib có nguy cơ gây biến cố bất lợi trên thận tương đương các NSAID không chọn lọc
Prostaglandin được tổng hợp nhờ xúc tác của các enzym COX có tác động đến chức năng của thận thông qua điều hòa sự co mạch và lưu lượng máu đến thận. Ức chế COX-1 làm giảm mức lọc cầu thận, trong khi việc ức chế COX-2 liên quan đến giữ natri. Sử dụng NSAID không chọn lọc hoặc thuốc ức chế chọn lọc COX-2 làm tăng khoảng 2 lần nguy cơ xuất hiện tổn thương thận cấp.
Celecoxib có nguy cơ phản ứng quá mẫn với NSAID thấp hơn các NSAID không chọn lọc
Một số ít bệnh nhân sử dụng NSAID sẽ gặp phản ứng quá mẫn, ví dụ làm xấu đi các triệu chứng của bệnh lý hô hấp khi dùng asprin và mày đay. Co thắt phế quản do NSAID liên quan đến ức chế COX-1, làm mất cân bằng giữa các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm. Celecoxib không ức chế COX-1 mạnh như các NSAID không chọn lọc, do đó ít có khả năng gây phản ứng quá mẫn hơn. Tuy nhiên, cần lưu ý thuốc vẫn bị chống chỉ định cho người bệnh có tiền sử quá mẫn với NSAID. Cần hội chẩn dị ứng nếu có ý định sử dụng celecoxib cho các bệnh nhân này.
 
TÓM TẮT LÂM SÀNG: CELECOXIB ĐƯỢC ƯU TIÊN SỬ DỤNG TRÊN NGƯỜI BỆNH CÓ NGUY CƠ XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA
Celecoxib là NSAID được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Thuốc cũng có nguy cơ gây phản ứng quá mẫn với NSAID gián tiếp thông qua ức chế COX-1 thấp hơn so với các NSAID không chọn lọc (bảng 1). Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa celecoxib và các NSAID không chọn lọc về tác dụng giảm đau. Nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi trên tim mạch và thận là tương đương nhau giữa các thuốc này. Tương tự các NSAID khác, có thể giảm thiểu nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn bằng cách sử dụng celecoxib ở mức liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất có thể và luôn đánh giá sự cần thiết tiếp tục dùng thuốc trong mỗi lần tái khám.

Bảng 1: So sánh lợi ích và nguy cơ giữa celecoxib và các NSAID không chọn lọc
Tác dụng lâm sàng	Celecoxib	Các NSAID không chọn lọc	Ghi chú
Giảm đau	=	=	↓: Nguy cơ thấp hơn; ↑: Nguy cơ cao hơn; =: Nguy cơ tương đương (hoặc lợi ích tương đương với tác dụng giảm đau).
Nguy cơ tim mạch	=	=
Biến chứng trên tiêu hóa	↓	↑
Tác dụng không mong muốn trên thận	=	=
Co thắt phế quản do NSAID	↓	↑

 
 
Nguồn: Trung tâm DI & ADR
                                                                                    //magazine.canhgiacduoc.org.vn
 
 
 
                                                                                                                     DS. Vũ Anh Tuấn - Các kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin có thể gây ra các phản ứng dị ứng với đặc điểm và tỷ lệ tương đương nhau.
- Phản ứng dị ứng chéo giữa các kháng sinh penicilin và cephalosporin, cũng như dị ứng chéo giữa các thuốc trong nhóm cephalosorin, là hiếm gặp. Do đó, không nên dùng thuật ngữ “dị ứng với nhóm cephalosporin” khi mô tả phản ứng dị ứng trên bệnh nhân.
- Dị ứng chéo có thể xảy ra giữa các thuốc trong nhóm cephalosporin (cũng như giữa các thuốc trong nhóm penicilin) có nhóm thế tương tự nhau.
- Nhìn chung, nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng kháng sinh nhóm penicilin không đồng nghĩa với việc bệnh nhân không sử dụng được các thuốc trong nhóm cephalosporin. Tương tự, việc bệnh nhân có tiền sử dị ứng với một thuốc trong nhóm cephalosporin không đồng nghĩa rằng bệnh nhân đó không thể sử dụng được các kháng sinh khác thuộc nhóm cephalosporin.
- Cần có thêm tư vấn chuyên môn hoặc xét nghiệm khi phản ứng nghi ngờ là phản ứng phản vệ hoặc phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng, hoặc khi các kháng sinh nghi ngờ có nhóm thế tương tự nhau.
- Khi ghi nhận một phản ứng dị ứng thuốc trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, cần ghi rõ tên thuốc cụ thể nghi ngờ (hoặc xác định) gây dị ứng, ngày xảy ra phản ứng và đặc điểm của phản ứng này. Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân cũng cần được cập nhật nếu kết quả dùng thử thuốc sau đó là âm tính. GIỚI THIỆU
Việc nhận định một bệnh nhân bị “dị ứng với cephalosporin” có thể gây hiểu lầm. Do sự đa dạng về cấu trúc của các hoạt chất trong nhóm cephalosporin, phản ứng quá mẫn hiếm khi là phản ứng chung của cả nhóm thuốc, mà nhiều khả năng liên quan đến từng hoạt chất cụ thể trong nhóm. Dị ứng chéo giữa các thuốc trong nhóm thường rất hạn chế và liên quan đến cấu trúc riêng của nhóm thế hơn là liên quan đến cấu trúc chung của nhóm thuốc. Trong thực hành lâm sàng, nhận thức về điều này một cách đúng đắn giúp bác sĩ có thể lựa chọn được kháng sinh cephalosporin thay thế phù hợp khi bệnh nhân gặp dị ứng, đồng thời hạn chế việc sử dụng các nhóm kháng sinh phổ rộng khác khi chưa thực sự cần thiết.
Các kháng sinh cephalosporin lần đầu được đưa ra thị trường vào những năm 1960. Đây là một trong những nhóm kháng sinh đầu tay được sử dụng phổ biến nhất. Cephalosporin có cấu trúc vòng beta-lactam liên kết với vòng dihydrothiazin 6 cạnh mang nhóm thế ở vị trí R1 và R2 (hình 1). Các cephalosporin thường được phân loại theo “thế hệ” (từ thế hệ 1 đến thế hệ 5) dựa trên thứ tự phát triển của các thuốc (mà không phải phân loại dựa trên hiệu quả của thuốc). Cách phân loại này cũng liên quan đến phổ kháng khuẩn và khả năng kháng beta-lactamase của các hoạt chất. Mức độ phức tạp của cấu trúc hóa học của các cephalosporin có xu hướng tăng lên qua từng thế hệ. Cách phân loại này ít có liên quan đến phản ứng dị ứng cũng như phản ứng dị ứng chéo.
Các cephalosporin gây phản ứng dị ứng với đặc điểm và tỷ lệ tương đương các kháng sinh khác, ví dụ penicilin. Các phản ứng này bao gồm phản ứng quá mẫn typ I (mày đay, phù mạch, phản vệ) và phản ứng quá mẫn typ IV (ban dát sẩn, phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc hoặc hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, hoặc phản ứng quá mẫn trên hệ cơ quan).
CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ DỊ ỨNG
Phản ứng miễn dịch với các phân tử nhỏ như kháng sinh phụ thuộc vào sự hình thành các hapten. Đây là những phức hợp cộng hóa trị ổn định giữa thuốc với những chất mang lớn hơn như protein huyết thanh hoặc protein màng. Với penicilin, sự hình thành phức hợp này xảy ra khi vòng beta-lactam mở ra một cách tự phát để hình thành peniciloyl. Sau đó, peniciloyl sẽ liên kết với gốc lysin trong các phân tử protein của vật chủ.
Vòng beta-lactam
Các cephalosporin và penicilin đều có cấu trúc vòng beta-lactam 4 cạnh. Vòng beta-lactam của các kháng sinh penicilin được liên kết với một vòng thiazolidin 5 cạnh, còn vòng beta-lactam của các kháng sinh cephalosporin được liên kết với vòng dihydrothiazin (hình 1 và hình 2).

Trước đây, có ý kiến cho rằng bệnh nhân dị ứng với penicilin sẽ có khả năng cao dị ứng với bất kỳ cephalosporin nào khác (tỷ lệ được báo cáo lên tới 23,9%). Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh tỷ lệ phản ứng chéo rất thấp, chỉ khoảng 1%.
Sự tương đồng về vòng beta-lactam trong cấu trúc của nhóm penicilin và cephalosporin là nguyên nhân dẫn đến nghi ngờ về khả năng phản ứng chéo giữa các thuốc trong 2 nhóm kháng sinh này. Tuy nhiên, cơ sở lý thuyết của nhận định này còn rất hạn chế. Các penicilin gây ra phản ứng hóa học do sức căng lớn giữa vòng beta-lactam và vòng thiazolidin. Trong khi đó, vòng beta-lactam của các cephalosporin tạo thành cấu trúc ổn định hơn so với vòng dihydrothiazin của các thuốc này. Điều này làm quá trình hình thành phức hợp hapten giữa protein với cephalosporin diễn ra chậm hơn và có hiệu quả thấp hơn. Ngoài ra, khi vòng beta-lactam của cephalosporin bị phá vỡ để tạo thành nhóm cephalosporyl, cấu trúc này trở nên không ổn định và nhanh chóng bị cắt thành các mảnh nhỏ, không còn hoạt tính kháng nguyên nữa.
Phản ứng chéo của các nhóm thế
Các nghiên cứu cho thấy các nhóm thế của kháng sinh beta-lactam là yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên trong phản ứng dị ứng (bảng 1). Ví dụ, nếu bệnh nhân bị dị ứng liên quan đến nhóm thế amino của amoxicilin chứ không phải vì cấu trúc chung (vòng beta-lactam), bệnh nhân đó sẽ có khả năng dị ứng chéo với ampicilin do các thuốc này có nhóm thế tương tự nhau, nhưng không có khả năng dị ứng chéo với benzylpenicilin hoặc các penicilin khác (bảng 2)

Gần đây, các yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên của cephalosporin trong các phản ứng dị ứng đã được tìm hiểu rõ ràng hơn. Nhóm thế R2 của cephalosporin thường bị mất sau khi mở vòng beta-lactam, do vậy, ít gây dị ứng hơn (hình 1). Người ta cho rằng nhóm thế R1 quyết định tính đặc hiệu của các phản ứng miễn dịch đối với các cephalosporin. Với lý do này, phản ứng dị ứng chéo giữa các hoạt chất trong toàn bộ nhóm cephalosporin rất hiếm gặp.
Sự có mặt của nhóm thế R1, với vai trò như yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên, có thể giải thích cho các phản ứng chéo có thể xảy ra giữa một số kháng sinh beta-lactam nhất định cũng như giữa các kháng sinh trong nhóm cephalosporin. Ví dụ, nhóm thế R1 tương đồng giữa các kháng sinh aminopenicilin (như ampicilin và amoxicilin) và các aminocephalosporin (như cefalexin và cefaclor), và các bệnh nhân nhạy cảm với nhóm amino sẽ có nguy cơ dị ứng chéo giữa amoxicilin và cefalexin nhưng có thể dung nạp được khi dùng các kháng sinh penicilin và cephalosporin không có nhóm thế này.
Dự đoán phản ứng dị ứng chéo
Trong các cephalosporin hiện có ở Úc, sự tương đồng hoặc giống nhau về các nhóm thế có thể được ghi nhận giữa các thuốc trong cùng thế hệ, ví dụ cefotaxim và ceftriaxon là các cephalosporin thế hệ III, hoặc giữa các thế hệ khác nhau, ví dụ cefalexin (cephalosporin thế hệ I) với cefaclor (cephalosporin thế hệ II), hoặc cefalotin (cephalosporin thế hệ I) với cefoxitin (cephalosporin thế hệ II) (bảng 1). Tuy nhiên, còn có nhiều thách thức trong việc dự đoán phản ứng chéo giữa các cephalosporin. Bên cạnh đó, phản ứng dị ứng xảy ra có thể là do toàn bộ phân tử cephalosporin chứ không chỉ do nhóm thế R1 (bảng 1). Một trường hợp đặc biệt là phản ứng giống bệnh huyết thanh liên quan đến việc sử dụng cefaclor, thường gặp nhất ở trẻ em, không có phản ứng chéo với các cephalosporin hoặc penicilin khác (bảng 2)
 XÉT NGHIỆM
Hiện đã có các xét nghiệm máu (xét nghiệm miễn dịch) tìm các kháng thể IgE đặc hiệu (sIgE) (hay còn gọi là RAST) đối với penicilin, amoxicilin và cefaclor. Tuy nhiên, độ nhạy của phương pháp này rất hạn chế. Giá trị dự đoán dương tính ở mức cao nhưng giá trị dự đoán âm tính lại thấp, do đó kết quả xét nghiệm máu âm tính không thể dùng để loại trừ dị ứng. Với phần lớn các cephalosporin, các xét nghiệm hiện không thực hiện được ở toàn bộ các games đổi thưởng . Xét nghiệm hoạt hóa bạch cầu ưa kiềm có thể có độ chính xác cao hơn trong chẩn đoán, nhưng hiện chỉ có khả năng tiến hành trong các phòng xét nghiệm nghiên cứu.
Test lẩy da (skin prick), test nội bì (sớm hoặc muộn) (intradermal testing) và test áp bì (patch testing) có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm miễn dịch, tuy nhiên giá trị dự đoán âm tính của các test này chưa được xác định do thiếu các nghiên cứu có hiệu lực đủ lớn. Một số cephalosporin không có sẵn ở dạng dung dịch phù hợp cho test da do độ hòa tan kém. Bên cạnh đó, giá trị chẩn đoán của các dung dịch được chuẩn bị sẵn để sử dụng ngay vẫn chưa được xác định. Độ nhạy của test da đối với các cephalosporin có thể giảm theo thời gian, dẫn đến việc giải thích kết quả trở nên phức tạp hơn. Khi test da với thuốc nghi ngờ cho kết quả dương tính, test da với thuốc liên quan sau đó cho kết quả âm tính có thể giúp loại trừ dị ứng chéo giữa hai thuốc này. Tuy nhiên, điều này cần được xác nhận bằng thử nghiệm dùng thuốc đường uống hoặc đường tiêm.
THỬ NGHIỆM DÙNG THUỐC
Thử nghiệm dùng thuốc (challenge testing) trên bệnh nhân chỉ nên được thực hiện với sự giám sát thận trọng của chuyên gia y tế. Thử nghiệm này được tiến hành thông qua việc sử dụng một kháng sinh cephalosporin từ từ, thường ở mức liều tăng dần, có sự giám sát của chuyên gia tại các cơ sở y tế có đủ khả năng và trang thiết bị để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính. Đây là xét nghiệm tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm cephalosporin.
Cần tiến hành thử thuốc với thuốc được cho là có liên quan đến phản ứng dị ứng trước đây (thử nghiệm dùng thuốc tương đồng) trong trường hợp có chỉ định dùng thuốc đó nếu có sự không chắc chắn đáng chú ý về tiền sử dị ứng thuốc, hoặc phản ứng đã xảy ra từ lâu. Trong trường hợp nguy cơ thấp (phản ứng nhẹ, hoặc nghi ngờ tiền sử là phản ứng không dung nạp chứ không phải phản ứng dị ứng), có thể cân nhắc tái sử dụng thuốc bằng đường uống mà không cần tiến hành thử thuốc trên da trước, từ đó tạo điều kiện thuận lợi để xác định lại phản ứng dị ứng của bệnh nhân (delabelling).
Trên các bệnh nhân có tiền sử có phản ứng quá mẫn nặng typ 4 xuất hiện muộn (hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng DRESS), nên cân nhắc chống chỉ định thực hiện thử nghiệm dùng thuốc do tế bào T có khả năng tồn tại bộ nhớ miễn dịch. Bệnh nhân có tiền sử gặp phản ứng dị ứng tức thì, thậm chí sốc phản vệ, đều không phải là chống chỉ định tuyệt đối trong việc thực hiện thử nghiệm dùng thuốc. Tuy nhiên, cần tiến hành thận trọng vì phản ứng dị ứng typ 1 thường có thể mất đi trong vài năm và thử nghiệm dùng thuốc cho kết quả âm tính sẽ giúp làm sáng tỏ các vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc trong tương lai.
Khi biết rõ về thuốc nghi ngờ, đồng thời xét nghiệm sIgE trong máu, hoặc test lẩy da, hoặc test nội bì cho kết quả dương tính, thực hiện thử nghiệm dùng thuốc với một cephalosporin khác mang nhóm thế R1 khác (thử nghiệm dùng thuốc khác biệt) có thể giúp chỉ ra không tồn tại phản ứng chéo. Trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử sốc phản vệ nghiêm trọng với một cephalosporin cụ thể, bác sĩ có thể chọn thực hiện thử nghiệm dùng thuốc với một kháng sinh   beta-lactam thay thế, cho dù xét nghiệm in vitro và in vivo có cho kết quả âm tính (hình 3). Với các bệnh nhân được nhận định có “dị ứng với cephalosporin” nhưng chưa biết cụ thể cephalosporin nào là thuốc nghi ngờ, có thể cần thực hiện thử thuốc một cách thận trọng với một kháng sinh nhóm cephalosporin có khả năng mang lại nhiều lợi ích nhất cho người bệnh. 
GHI NHẬN PHẢN ỨNG DỊ ỨNG TRÊN BỆNH NHÂN
Tiền sử lâm sàng là thông tin rất quan trọng khi ghi nhận lại phản ứng dị ứng trên bệnh nhân. Tiền sử lâm sàng này bao gồm: Chỉ định sử dụng các kháng sinh, các bệnh mắc kèm và các loại thuốc dùng kèm. Việc mô tả chi tiết về phản ứng, bao gồm ngày tháng xảy ra phản ứng, tên cụ thể của kháng sinh (thay vì ghi tên nhóm thuốc hoặc thế hệ), đóng vai trò quan trọng. Bệnh án điện tử có thể giúp việc ghi nhận chi tiết về tiền sử lâm sàng dễ dàng hơn.
Không nên sử dụng thuật ngữ “dị ứng với cephalosporin”. Thuật ngữ này không chính xác và mang hàm ý chống chỉ định đối với toàn bộ nhóm cephalosporin. Các khái niệm về dị ứng thuốc đã và đang được thay đổi và việc chống chỉ định với toàn bộ thuốc trong nhóm cephalosporin như vậy là không phù hợp.

 
                                                                                             Năm 2018, Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP Hồ Chí Minh đã tiếp nhận và xử lý 14487 báo cáo (đạt 154,7 báo cáo/1 triệu dân).
Từ khóa:   Trong đó, 11172 báo cáo ADR được gửi từ các cơ sở khám, chữa bệnh; 1663 báo cáo ADR xảy ra trên lãnh thổ Việt Nam từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm (63 báo cáo trùng với báo cáo từ các cơ sở khám, chữa bệnh) và 1715 báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng từ các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam.
Số lượng báo cáo nhận được từ năm 2003 đến năm 2018 được trình bày trong hình 1.

Trong số các báo cáo đã tiếp nhận, có 14360 (99,1%) báo cáo về biến cố bất lợi của thuốc, 56 (0,4%) báo cáo về chất lượng thuốc, 17 (0,1%) báo cáo về sai sót trong sử dụng thuốc và 54 (0,4%) báo cáo về các vấn đề khác (báo cáo liên quan đến thiết bị y tế, ma túy, sử dụng với chỉ định chưa được phê duyệt, …). Chi tiết số lượng báo cáo đã nhận được lũy tiến theo từng tháng trong năm 2018 được trình bày trong hình 2.

I.  BÁO  CÁO  ADR  TỪ  CÁC  CƠ  SỞ  KHÁM,  CHỮA  BỆNH
1.  Tình  hình  báo  cáo  từ  các  đơn  vị
Năm 2018, 848 cơ sở khám bệnh, chữa bệnh của toàn bộ 63 tỉnh, thành phố trong cả nước đã gửi báo cáo ADR (tăng 12% so với năm 2017). Phần lớn báo cáo được gửi từ các đơn vị ở vùng đồng bằng sông Hồng và Đông Nam bộ, từ các games đổi thưởng tuyến tỉnh, games đổi thưởng đa khoa và games đổi thưởng thuộc khối công lập (hình 3). Trong đó, thành phố Hồ Chí Minh và thành phố Hà Nội có tỷ lệ báo cáo cao nhất chiếm tỷ lệ tương ứng 19,5% và 18,5% tổng số báo cáo của tất cả các cơ sở khám, chữa bệnh. Thành phố Đà Nẵng là địa phương có công tác báo cáo ADR hiệu quả nhất với số báo cáo/1 triệu dân đạt 540,4 báo cáo/1 triệu dân (hình 4). Các đơn vị có số lượng báo cáo ADR cao tập trung tại TP. Hồ Chí Minh và Hà Nội, trong đó games đổi thưởng Bạch Mai là đơn vị có số báo cáo ADR nhiều nhất trong cả nước, chiếm 4,1% tổng số báo cáo ADR từ các đơn vị khám, chữa bệnh (bảng 1).

Cán bộ y tế gửi báo cáo chủ yếu là dược sĩ (41,6%), bác sĩ - y sĩ (25,0%) và tiếp theo là điều dưỡng và nữ hộ sinh (23,0%) (hình 5).

2.  Các  thuốc  nghi  ngờ  gây  ADR  được  báo  cáo  nhiều  nhất
Trong 11172 báo cáo có 51 báo cáo về chất lượng thuốc và 1 báo cáo về sai sót điều trị, do đó thông tin về thuốc nghi ngờ được thống kê trên 11120 báo cáo, tương ứng với 13526 thuốc nghi ngờ (tỷ lệ 1,22 thuốc/1 báo cáo). Các thuốc nghi ngờ gây phản ứng có hại xuất hiện nhiều nhất trong các báo cáo ADR thuộc 3 nhóm chính: Nhóm thuốc kháng sinh nhiều nhất với 7 đại diện là cefotaxim, ciprofloxacin, ceftriaxon, ceftazidim, amoxicilin/chất ức chế betalactamase, levofloxacin và vancomycin; nhóm thuốc điều trị lao (ethambutol, rifampicin/isoniazid/pyrazinamid), nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm (diclofenac). Cefotaxim vẫn là thuốc nghi ngờ gây ra ADR được báo cáo nhiều nhất với tỷ lệ 10,5% (bảng 2).

II. BÁO CÁO ADR TỪ CÁC ĐƠN VỊ SẢN XUẤT, KINH DOANH DƯỢC PHẨM
Trong năm 2018, 36 đơn vị sản xuất và kinh doanh dược phẩm đã gửi báo cáo ADR đơn lẻ, 45 đơn vị sản xuất và kinh doanh dược phẩm đã gửi báo cáo tổng hợp định kỳ về Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí Minh.
Tổng số báo cáo ADR xảy ra tại Việt Nam đã được các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm ghi nhận là 1663. Trong đó, công ty Hoffmann La Roche Ltd có số lượng báo cáo nhiều nhất (39,4%). Các chế phẩm đang được lưu hành trên thị trường được báo cáo nhiều nhất là dung dịch thẩm phân màng bụng (21,5%), erlotinib (21,5%) và bevacizumab (5,4%).
III. BÁO CÁO ADR TỪ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Ngày 29/10/2018, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư số 29/2018/TT-BYT Quy định về thử thuốc trên lâm sàng, có hiệu lực thi hành từ ngày 01/01/2019. Thông tư này quy định việc ban hành, áp dụng Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng; đánh giá việc đáp ứng Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng và hồ sơ, quy trình thử thuốc trên lâm sàng.
Năm 2018, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã nhận được 1715 báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra trong 67 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam.
IV. CÁC TRƯỜNG HỢP KHẨN LIÊN QUAN ĐẾN AN TOÀN THUỐC
Trong năm 2017, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giải quyết 82 trường hợp khẩn bao gồm 42 trường hợp báo cáo ADR khẩn phản hồi cho đơn vị gửi báo cáo ADR và 40 trường hợp công văn cung cấp thông tin về an toàn thuốc cho cơ quan quản lý của Bộ Y tế. Trong các trường hợp báo cáo ADR khẩn, có 33 trường hợp tử vong và 8 chuỗi báo cáo. Song song với công tác phản hồi khẩn cho cá nhân, đơn vị gửi báo cáo ADR, Trung tâm DI & ADR Quốc gia cũng cập nhật các thông tin về an toàn thuốc gửi cơ quan quản lý của Bộ Y tế. Tính đến hết ngày 31/10/2018, tổng số công văn đã gửi là 40 công văn, trong đó, có 9 vấn đề đã được Cục Quản lý Dược cung cấp thông tin đến các cán bộ y tế. 
V. MỘT SỐ VẤN ĐỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC CẦN LƯU Ý
Trong năm 2018, bên cạnh các phản ứng có hại thường gặp, dễ ghi nhận và phát hiện thông qua triệu chứng lâm sàng phản ứng trên da nghiêm trọng và phản ứng toàn thân (phản vệ/sốc phản vệ), một số phản ứng có hại phát hiện thông qua xét nghiệm cận lâm sàng và phản ứng có hại điển hình (typ A, tác dụng phụ) của một số thuốc cũng đã được ghi nhận như:
+ Nhiễm toan lactic và bất sản tuỷ xương liên quan đến linezolid;
+ Độc tính trên huyết học liên quan đến vancomycin;
+ Chảy máu liên quan đến thuốc chống đông (enoxaparin, rivaroxaban, acenocoumarol, warfarin);
+ Độc tính trên thận liên quan đến thuốc amphotericin B;
+ Suy thận liên quan đến thuốc NSAID (piroxicam, meloxicam, etoricoxib);
+ Suy thận liên quan đến sử dụng vancomycin phối hợp với piperacilin/tazobactam;
+ Suy giáp liên quan đến amiodaron;
+ Ngộ độc thuốc gây tê;
+ Tổn thương cơ, tiêu cơ vân liên quan đến thuốc hạ lipid máu nhóm statin (rosuvastatin, atorvastatin);
+ Rối loạn tâm thần liên quan đến kháng sinh quinolon (moxifloxacin, levofloxacin).
Trong đó, một số vấn đề đã được đề cập trong Bản tin Cảnh giác Dược. Cán bộ y tế có thể tham khảo các bài viết chi tiết tại Bản tin Cảnh giác Dược trực tuyến (//magazine.canhgiacduoc.org.vn). Ngoài ra, với vấn đề ngộ độc thuốc gây tê, cán bộ y tế có thể tham khảo thêm Hướng dẫn xử trí ngộ độc thuốc tê - Hội gây tê vùng và giảm đau Hoa Kỳ (ARSA) trên trang web của Trung tâm DI & ADR Quốc gia (//canhgiacduoc.org.vn). Với các vấn đề khác chưa được đề cập, Trung tâm DI & ADR Quốc gia sẽ tiếp tục tổng hợp trong các số Bản tin Cảnh giác Dược tiếp theo. Hy vọng Bản tin Cảnh giác Dược sẽ là nguồn cung cấp thông tin thuốc và cảnh giác dược hữu ích cho cán bộ y tế.
VI. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Trong năm 2018, số lượng báo cáo ADR được Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí Minh tiếp nhận tăng 34% so với năm 2017, tỷ lệ báo cáo vẫn chưa đồng đều giữa các địa phương, khu vực và các tuyến games đổi thưởng . Do đó, công tác báo cáo ADR cần tiếp tục được thúc đẩy hơn nữa, đặc biệt tại đơn vị, địa phương chưa tham gia báo cáo ADR. Bên cạnh các ADR rối loạn toàn thân và biểu hiện trên da, các ADR liên quan đến thuốc kháng sinh, thuốc chống lao, thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAID), cán bộ y tế cũng cần chú ý theo dõi, phát hiện và báo cáo các biến cố bất lợi của các nhóm thuốc khác (đặc biệt các nhóm thuốc có nguy cơ cao gây ADR, thuốc có phạm vi điều trị hẹp), các ADR trên các hệ cơ quan khác, các biến cố bất lợi cần giám sát thông qua các thăm dò chức năng chuyên sâu hay xét nghiệm cận lâm sàng.
Trong quá trình xử lý báo cáo ADR, Trung tâm nhận thấy có một số báo cáo ADR gửi từ các đơn vị và thư cảm ơn, phản hồi từ Trung tâm bị thất lạc qua đường bưu điện. Để đảm bảo việc trao đổi thông tin được đầy đủ, kịp thời, Trung tâm xin đề nghị các đơn vị tăng cường triển khai báo cáo bằng các hình thức khác (báo cáo trực tuyến, gửi thư điện tử hoặc fax) bên cạnh hình thức gửi báo cáo qua đường bưu điện về Trung tâm. Hiện tại, Trung tâm đang triển khai gửi thư cảm ơn, phản hồi và các thông tin khác về ADR cho các đơn vị qua đường thư điện tử. Trong trường hợp có nhu cầu, đề nghị các đơn vị gửi công văn đề xuất 01 cán bộ đầu mối và 01 lãnh đạo khoa/phòng phụ trách công tác Cảnh giác Dược để nhận các thông tin nêu trên (công văn cần ghi rõ họ tên, chức vụ, đơn vị, số điện thoại và địa chỉ email của các cá nhân được đề xuất).
Trung tâm DI & ADR Quốc gia xin trân trọng cảm ơn sự hợp tác của các đơn vị và cán bộ y tế đã tham gia báo cáo ADR và mong muốn tiếp tục nhận được sự phối hợp để triển khai hiệu quả hoạt động giám sát ADR.
 
Nguồn: Trung tâm DI & ADR
                                                                                   //magazine.canhgiacduoc.org.vn
 
 
 
  Tạm ngừng và giới hạn sử dụng các kháng sinh quinolon và fluoroquinolon do nguy cơ tác dụng không mong muốn gây tàn tật, không hồi phục: Cảnh báo từ EMA
Ngày 16/11/2018, Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) đã đưa ra cảnh báo về việc tạm ngừng và giới hạn sử dụng các kháng sinh quinolon và fluoroquinolon do nguy cơ tác dụng không mong muốn gây tàn tật, không hồi phục.
EMA đã đánh giá các tác dụng phụ nghiêm trọng, gây tàn tật và không hồi phục của kháng sinh quinolon và fluoroquinolon đường uống, đường tiêm và đường xông hít. Cuộc rà soát có sự kết hợp lấy ý kiến của bệnh nhân, cán bộ y tế, giảng viên được trình bày trong chương trình thu thập ý kiến của EMA về các kháng sinh quinolon và fluoroquinolon tháng 6/2018.
EMA đồng ý với khuyến cáo của PRAC và kết luận cần tạm ngừng giấy phép lưu hành các thuốc chứa cinoxacin, flumequin, acid nalidixic và acid pipemidic.
EMA khẳng định việc sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon còn lại nên được giới hạn. Ngoài ra, thông tin kê đơn dành cho cán bộ y tế và bệnh nhân sẽ mô tả tác dụng không mong muốn gây tàn tật, có thể không hồi phục và khuyến cáo bệnh nhân ngừng điều trị bằng fluoroquinolon khi có dấu hiệu của tác dụng không mong muốn liên quan đến cơ, gân hoặc khớp và thần kinh.
Giới hạn sử dụng fluoroquinolon có nghĩa là các thuốc này không nên được sử dụng trong các trường hợp:
+ Điều trị nhiễm khuẩn cho các trường hợp có thể cải thiện khi không cần điều trị hoặc các loại nhiễm khuẩn không nghiêm trọng (như viêm họng);
+ Điều trị nhiễm trùng không do vi khuẩn, ví dụ viêm tuyến tiền liệt không do vi khuẩn (mạn tính).
+ Dự phòng tiêu chảy khi đi du lịch hoặc nhiễm khuẩn đường niệu dưới tái phát (nhiễm trùng đường tiết niệu không lan tới bàng quang);
+ Điều trị nhiễm khuẩn ở mức độ từ nhẹ đến trung bình, trừ khi không thể sử dụng các kháng sinh được khuyến cáo phổ biến khác.
Điều quan trọng là cần tránh sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon ở những bệnh nhân đã có tiền sử gặp tác dụng không mong muốn nghiêm trọng với fluoroquinolon hoặc quinolon. Cần sử dụng các kháng sinh này thận trọng, đặc biệt ở người cao tuổi, bệnh nhân mắc bệnh thận và những người đã ghép tạng vì những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị tổn thương gân. Việc sử dụng corticosteroid đi kèm với fluoroquinolon cũng làm tăng nguy cơ này, do đó nên tránh sử dụng đồng thời các loại thuốc này.
Ý kiến của ​​CHMP sẽ được chuyển đến Ủy ban châu Âu để có quyết định ràng buộc pháp lý cuối cùng.

Nguy cơ tổn thương nghiêm trọng về thận tiết niệu, nội tiết và gan khi sử dụng ketamin kéo dài và/hoặc liều cao: Cảnh báo từ ANSM
Theo cảnh báo của ANSM ngày 07/11/2018, khi sử dụng kéo dài và/hoặc liều lặp lại ketamin (bao gồm cả sử dụng cho chỉ định chưa được phê duyệt – off-label) và trong trường hợp lạm dụng hoặc sử dụng thuốc không hợp lý, một số phản ứng có hại đã được báo cáo:
- Trên thận - tiết niệu: Tiểu ra máu, suy thận cấp, viêm bàng quang vô khuẩn, viêm bàng quang kẽ (hội chứng đau bàng quang), và rối loạn chức năng liên quan đến tắc nghẽn đường tiết niệu trên (ứ nước).
- Trên hệ nội tiết: Tăng nồng độ cortisol hoặc prolactin (theo dõi bằng xét nghiệm nếu cần).
- Trên hệ gan - mật: Viêm tắc mật, có thể ở mức độ nặng, thậm chí phải chỉ định ghép gan trong một số trường hợp.
- Cân nhắc ngừng điều trị trong trường hợp rối loạn chức năng gan.
Sử dụng an toàn dịch truyền tĩnh mạch chứa hydroxyethyl starch: Thông tin từ Medsafe
Ngày 25/9/2018, Cơ quan Quản lý Dược phẩm New Zealand (Medsafe) đã đăng thư gửi cán bộ y tế của Fresenius Kabi về việc cập nhật thông tin an toàn thuốc liên quan đến dung dịch truyền tĩnh mạch hydroxyethyl starch (HES). Theo đó, công ty Fresenius Kabi New Zealand Limited đề nghị cán bộ y tế đảm bảo sử dụng đúng cách và an toàn dung dịch chứa hydroxyethyl starch như Voluven 6% và Volulyte 6% theo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đã được phê duyệt và lưu ý các chống chỉ định sau:
- Bệnh nhân nặng (nhập khoa ICU), bao gồm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
- Quá tải dịch, đặc biệt các trường hợp phù phổi và suy tim sung huyết.
- Bệnh nhân có rối loạn đông máu và xuất huyết trước đó.
- Bệnh nhân suy thận với thiểu niệu hoặc vô niệu không liên quan đến giảm thể tích máu.
- Bệnh nhân lọc máu.
- Xuất huyết nội sọ.
- Tăng natri máu nặng hoặc tăng clo máu nặng (Voluven).
- Tăng kali máu nặng, tăng natri máu nặng hoặc tăng clo máu nặng (Volulyte).
- Quá mẫn với hydroxyethyl starch.
- Bệnh nhân có bệnh gan nặng.
Cán bộ y tế cần lưu ý các chống chỉ định nêu trên, đặc biệt là chống chỉ định với bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết, suy thận hoặc lọc máu.
Sử dụng hợp lý diclofenac: Khuyến cáo từ ANSM
Ngày 26/9/2018, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) nhấn mạnh việc sử dụng hợp lý diclofenac sau khi có một công bố về nghiên cứu mới về nguy cơ tim mạch.
Diclofenac là một NSAID được sử dụng trong điều trị các triệu chứng đau và viêm, đặc biệt trong các bệnh thấp khớp và đau do chấn thương. Ở Pháp, các thuốc chứa diclofenac dùng toàn thân (viên nén, viên nang, thuốc đạn và các dung dịch tiêm) chỉ được sử dụng khi có đơn.
ANSM nhắc lại cho các bác sĩ về tầm quan trọng của việc tuân thủ các chỉ định được phê duyệt với các thuốc này, bao gồm cả chống chỉ định, cảnh báo và việc bệnh nhân không được tự ý sử dụng khi không có đơn với các thuốc chứa diclofenac.
ANSM đã ghi nhận kết quả của một nghiên cứu mới ở Đan Mạch về các tác dụng trên tim mạch của diclofenac đường uống. Nghiên cứu cho thấy sự gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch với diclofenac ngay cả ở liều thấp sử dụng trong thời gian ngắn (30 ngày) so với thuốc khác (như paracetamol, ibuprofen, naproxen). Do đó, bệnh nhân được khuyến cáo không tự ý sử dụng diclofenac khi không có đơn, và nếu được kê đơn, thuốc chỉ được sử dụng như một lựa chọn hàng hai sau các NSAID khác.
Các nguyên tắc sử dụng thuốc hợp lý được khuyến cáo:
- Trước khi bắt đầu điều trị, cần đánh giá kỹ các nguy cơ tim mạch của bệnh nhân.
- Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất cần thiết để kiểm soát các triệu chứng.
    
Đã gần 20 năm, các bác sĩ vẫn tranh luận về việc có nên sử dụng corticosteroid điều trị cho bệnh nhân shock nhiễm khuẩn hay không.Trong ấn bản NEJM Journal Watch (General Meidicne) Year in Review 2018, các Editor của tạp chí đã điểm lại kết quả của những nghiên cứu mới về vấn đề này. Dữ liệu ghi nhận được chưa thực sự đồng nhất với nhau, tuy nhiên lợi ích có thể vượt quá nguy cơ trên một số đối tượng bệnh nhân nhất định 
 
Đã gần 20 năm, vấn đề sử dụng corticosteroid điều trị cho bệnh nhân shock nhiễm khuẩn vẫn tồn tại nhiều ý kiến tranh luận. Năm 2018, hai thử nghiệm lớn đã được thực hiện và tiếp tục gây ra tranh cãi do kết quả của chúng có phần khác nhau.
 
Trong thử nghiệm APROCCHSS, tỉ lệ tử vong trong 90 ngày của nhóm bệnh nhân được điều trị bằng cả glucocorticoid hydrocortison (liều 50 mg mỗi 6 tiếng trong vòng 1 tuần) và mineralocorticoid fludrocortison (50 μg/ ngày) thấp hơn có ý nghĩa so với giả dược (43% so với 49%). Nhóm bệnh nhân được điều trị tích cực cũng được dừng thở máy và dừng sử dụng thuốc vận mạch sớm hơn rõ rệt (NEJM JW Gen Med ngày 15/4 and N Engl J Med ngày 1/3; 378:809).
 
Mặt khác, thử nghiệm ADRENAL chỉ so sánh giữa hydrocortison với giả dược, kết quả cho thấy tỉ lệ tử vong là như nhau ở cả 2 nhóm, khoảng 28%. Thời gian điều trị ngoài khoa hồi sức tích cực hoặc không thở máy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Tuy nhiên cũng như kết quả của thử nghiệm APROCCHSS, thời gian điều trị shock nhiễm khuẩn ngắn hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng steroid. (NEJM JW Gen Med ngày 1/3 và N Engl J Med ngày 1/3; 378:797). Tác dụng không mong muốn của thuốc chống viêm steroid đều có tỉ lệ rất nhỏ ở cả 2 nghiên cứu.
 
Một phân tích gộp đã được tiến hành trên 42 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) trên 10194 bệnh nhân. Kết quả cho thấy sử dụng corticosteroid có thể làm giảm nhẹ hoặc không làm giảm nguy cơ tử vong trong thời gian ngắn (28-31 ngày) (mức độ chắc chắn thấp), và có hiệu quả thấp trong thời gian dài (60 ngày - 1 năm) (mức độ chắc chắn trung bình).
 
Tương tự các nghiên cứu trên, corticosteroid có thể rút ngắn thời gian điều trị tại khoa ICU và thời gian nằm viện, đồng thời có tỉ lệ hồi phục sau shock cao hơn và điểm SOFA (thang điểm đánh giá suy tạng) thấp hơn vào ngày điều trị thứ 7 (mức độ chắc chắn cao). Mặt khác, corticosteroid có thể làm tăng nguy cơ tăng natri máu, tăng đường huyết (mức độ chắc chắn trung bình) và nguy cơ suy nhược thần kinh cơ (mức độ chắc chắn thấp), ngoài ra không có tác dụng phụ nào được tìm thấy (mức độ chắc chắn thấp hoặc rất thấp). Phân tích dưới nhóm không cho ra được xu hướng đáng tin cậy nào ở mọi chỉ tiêu đánh giá.
 
Tạp chí JAMA International Medicine ngày 21/12/2018 đã đăng tải kết quả phân tích gộp 37 RCT thực hiện trên 9564 bệnh nhân, kết quả thu được tương tự các nghiên cứu trên.
 
Vẫn chưa rõ liệu các corticosteroid có làm giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân shock nhiễm khuẩn hay không, nhưng những thử nghiệm trên đã chứng minh các corticosteroid có thể rút ngắn thời gian điều trị shock nhiễm khuẩn. Nếu làm giảm được thời gian điều trị tại ICU (nghiên cứu ADRENAL) thì sử dụng steroid sẽ giúp bệnh nhân tiết kiệm được chi phí và hạn chế được các nguy cơ, kể cả khi steroid không làm giảm tỉ lệ tử vong. Do đó, vẫn nên tiếp tục sử dụng các glucocorticoid cho những bệnh nhân shock nhiễm khuẩn cần điều trị bằng nhiều thuốc vận mạch hoặc cần tăng liều nhanh. Liều fludrocortison trong nghiên cứu APROCCHSS quá thấp khiến một số người đã nghi ngờ tác dụng sinh lí của nó trong khi đã sử dụng glucocorticoid liều cao. Tuy vậy, fludrocortison không tốn kém và việc dùng thêm fludrocortison có vẻ không gây tổn hại gì, do đó sử dụng phác đồ điều trị như APROCCHSS (hydrocortison 50 mg mỗi 6 tiếng trong vòng 1 tuần và fludrocortison 50 μg/ ngày) có vẻ khá hợp lý. 
 
 
   
Các loại thuốc có nguồn gốc từ đất sét như Smecta (hoạt chất diosmectit) được kê theo đơn hoặc được coi là thuốc OTC sử dụng trong phác đồ điều trị triệu chứng cho bệnh tiêu chảy cấp. Để phòng ngừa nguy cơ, ANSM yêu cầu ngừng sử dụng các thuốc này ở đối tượng trẻ dưới 2 tuổi vì nguyên nhân có thể xuất hiện một lượng chì nhỏ ngay cả khi việc điều trị là ngắn ngày. Chính vì thế, các tờ thông tin sản phẩm và hướng dẫn sử dụng đang được cập nhật các bổ sung này.
  
ANSM nhắc lại rằng việc kiểm soát tiêu chảy cấp trước hết là các biện pháp ăn kiêng và nếu các triệu chứng vẫn tồn tại ở trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 2 tuổi thì việc điều trị tham khảo là sử dụng dung dịch bù nước điên giải bằng đường uống (ORS). ORS là những gói bột sử dụng bằng cách hòa tan vào nước, có sẵn trong các nhà thuốc mà không cần kê toa bác sĩ.
 
Sau đây là nội dung thư ANSM gửi đến cán bộ y tế (thông tin dành cho bác sĩ đa khoa, bác sĩ tiêu hóa, bác sĩ nhi khoa, nữ hộ sinh và dược sĩ cộng đồng và games đổi thưởng ):
 
Theo thỏa thuận với Cơ quan An toàn về thuốc và sản phẩm y tế Pháp (ANSM), các công ty chịu trách nhiệm lưu hành các thuốc làm từ đất sét trong điều trị tiêu chảy cấp cần thông báo về việc loại bỏ chỉ định không sử dụng sản phẩm cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 2 tuổi. ANSM cũng đã ra một thông báo tương tự vào ngày 28 tháng 2 năm 2019.
 
Một số nội dung chính cần lưu ý:

• Đất sét có thể còn tạp chất kim loại chì. Theo khuyến nghị mới nhất về tiêu chuẩn quốc tế về giới hạn kim loại chì trong thuốc, ANSM đã yêu cầu các công ty lưu hành sản phẩm thuốc có nguồn gốc đất sét đảm bảo không có nguy cơ chì đi vào máu bệnh nhân sử dụng thuốc, đặc biệt ở trẻ em.
•  
• Đáp lại, các phòng thí nghiệm IPSEN đã tiến hành một nghiên cứu lâm sàng mà kết quả cho thấy không có nguy cơ chì trong máu người lớn điều trị bằng Smecta (diosmectit) trong 5 tuần. Tuy nhiên nguy cơ này không thể loại trừ trên đối tượng trẻ em dưới 2 tuổi. Do đó, khuyến cáo không sử dụng Smecta hoặc Diosmectit Mylan cho trẻ em dưới 2 tuổi.
•  
• Khi trẻ dưới 2 tuổi bị tiêu chảy cấp thì sử dụng dung dịch bù nước điên giải bằng đường uống (ORS).
•  
• Bên cạnh diosmectit, thuốc có nguồn gốc khác là mormoiron attapulgit, montmorillonit beidellitic, kaolin và hydrotalcite được dành cho người lớn và trẻ em trên 15 tuổi.
•  
• Tương tự, khuyến cáo không sử dụng thuốc nguồn gốc từ đất sét cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
•  
• Tờ thông tin sản phẩm và hướng dẫn sử dụng cần được cập nhật các thông tin này.
•  

Thuốc liên quan và chỉ định điều trị tại Pháp:

Thuốc	Chỉ định tại Pháp
ACTAPULGITE®	- Điều trị triệu chứng các bệnh liên quan đến đường ruột ở người lớn như chướng bụng và tiêu chảy
BEDELIX®	- Điều trị triệu chứng các bệnh liên quan đến đường ruột ở người lớn
BEDELIX®	- Điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em trên 2 tuổi bên cạnh bù nước bằng đường uống - Điều trị tiêu chảy cấp và mãn tính ở người lớn. - Điều trị triệu chứng đau liên quan đến rối loạn chức năng đường ruột ở người lớn.
GASTROPAX®	- Điều trị triệu chứng đau trên thực quản dạ dày-tá tràng ở người lớn.
GASTROPULGITE®	- Điều trị triệu chứng đau trên thực quản dạ dày-tá tràng ở người lớn. - Điều trị hội chứng trào ngược dạ dày – thực quản ở người lớn
GELOX®	- Điều trị triệu chứng đau trên thực quản dạ dày-tá tràng ở người lớn.
NEUTROSES®	- Điều trị triệu chứng đau trên thực quản- dạ dày- tá tràng ở người lớn. Được sử dụng trong trường hợp chướng bụng ở người lớn.
RENNIELIQUO®	- Điều trị cho người lớn và trẻ em trên 15 tuổi bị bỏng dạ dày và tăng axit dạ dày
SMECTA®	- Điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em trên 2 tuổi bên cạnh bù nước bằng đường uống - Điều trị tiêu chảy cấp và mãn tính ở người lớn. - Điều trị triệu chứng đau liên quan đến rối loạn chức năng đường ruột ở người lớn.
SMECTALIA®	- Điều trị trong thời gian ngắn tiêu chảy cấp cho người lớn và trẻ em trên 15 tuổi. Liệu pháp này à một bổ sung của chế độ ăn uống

 
Báo cáo về tác dụng bất lợi của thuốc
Báo cáo ngay lập tức bất kỳ phản ứng bất lợi bị nghi ngờ do thuốc tới các trung tâm Cảnh giác dược. Để có thêm thông tin về thuốc, hãy truy cập ansm.sante.fr hoặc base-donneespublique.medicaments.gouv.fr.
 
Thông tin thuốc
Đối với bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến sử dụng thuốc có nguồn gốc từ đất sét, bạn có thể liên hệ với các Trung tâm cảnh giác dược và thông tin thuốc của các Công ty sau đây:

Hoạt chất	Tên thuốc	Địa chỉ liên hệ
Diosmectite	SMECTA, SMECTALIA	PSEN PHARMA Information médicale et Pharmacovigilance Tel : 0158335820 [email protected] Numéro vert : 0800180018
	DIOSMECTITE MYLAN 3 g	OY SIMCERE EUROPE LTD Exploitant : Mylan SAS Information médicale et Pharmacovigilance [email protected] Tel : 0800 123 550
Attapulgite de mormoiron	ACTAPULGITE	IPSEN PHARMA Information médicale et Pharmacovigilance Tel : 0158335820 [email protected] Numéro vert : 0800180018
	GASTROPULGITE	IPSEN PHARMA Information médicale et Pharmacovigilance Tel : 0158335820 [email protected] Numéro vert : 0800180018
Hydrotalcite	RENNIELIQUO	BAYER HEALTHCARE SAS Information médicale et Pharmacovigilance Numéro vert : 0800 87 54 54 Email : [email protected]
Kaolin	GASTROPAX	LEHNING Information médicale et Pharmacovigilance Tel : 0387767224 [email protected]
	NEUTROSES	Laboratoires DB PHARMA [email protected] [email protected]
Montmorillonite beidellitique	BEDELIX, GELOX	IPSEN PHARMA Information médicale et Pharmacovigilance Tel : 0158335820 [email protected] Numéro vert : 0800180018