• BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI
• Bs Phạm Thị Bích Chi
• MỤC TIÊU
• Chẩn đoán được bệnh nguyên bào nuôi.
• Áp dụng được phương pháp điều trị thai trứng vào thực hành lâm sàng.
• Biết cách theo dõi một bệnh nhân hậu thai trứng.
• Nắm được nguyên tắc điều trị các bệnh lý u nguyên bào nuôi.
• NỘI DUNG
• Đại cương về bệnh nguyên bào nuôi - Gestational trophoblastic disease (GTD).
• Thai trứng: chẩn đoán, điều trị và theo dõi.
• Bệnh u nguyên bào nuôi - Gestational trophoblastic neoplasia (GTN): phân loại, chẩn đoán và điều trị.
• ĐẠI CƯƠNG

RCOG định nghĩa bệnh nguyên bào nuôi thai kỳ là một nhóm các bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh của nguyên bào nuôi, bao gồm: 

• Thai trứng
• Thai trứng xâm lấn
• Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma)
• Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại: U NBN nơi nhau bám (PSTT) và U NBN dạng biểu mô (ETT)
   

 

• PHÂN LOẠI GTD THEO WHO 2014
• THAI TRỨNG
• Thai trứng (hydatiform moles) là thuật ngữ được dùng để chỉ một tình trạng thai nghén đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của các nguyên bào nuôi. 
• Đại thể: mô nhau bị thoái hóa thành các túi nước nhỏ hình chùm nho.
• Vi thể, các túi nước này là những lông nhau thoái hóa nước, bên ngoài được bọc bởi các nguyên bào nuôi tăng sinh.
• 
  
  
  
   
• THAI TRỨNG
• Tần suất của thai trứng thay đổi tùy chủng tộc.
• Châu Âu:  khá thấp, khoảng 1:1000 trường hợp sinh sống.
• Việt Nam: khoảng 1:200 trường hợp sinh sống. 
• 15% diễn biến thành thai trứng xâm lấn
• 5% số trường hợp thai trứng sẽ tiến triển thành choriocarcinoma.
• Thai trứng là hậu quả của một thụ tinh bất thường, có nguồn gốc từ cha.
• Trong thai trứng toàn phần, cấu trúc bộ nhiễm sắc thể là 46 nhiễm sắc thể. Trứng thụ tinh là một trứng không nhân. Vật chất di truyền đến từ 2 tinh trùng khác nhau. Trong trường hợp trứng không nhân bị xâm nhập bởi 1 tinh trùng, thì tinh trùng sẽ nhân đôi.
• Trong thai trứng bán phần, cấu trúc bộ nhiễm sắc thể là 69 hoặc 92 nhiễm sắc thể, với trứng thụ tinh là một trứng có nhân. Vật chất di truyền sẽ đến từ 2 tinh trùng khác nhau. Trong trường hợp trứng có nhân bị xâm nhập bởi một tinh trùng, thì tinh trùng sẽ nhân đôi.

 

• Karyotype: 46,XX or 46,XY
• Chiếm khoảng 70%.
• NBN tăng sinh ở hầu hết các gai nhau.
• Nguy cơ diễn tiến ác tính: 15%
• THAI TRỨNG BÁN PHẦN
• Karyotype: 69,XXX or 69,XXY
• Chiếm khoảng 30%
• Một số gai nhau bị phù nề giống TTTP và một phần nhau còn lại bình thường.
• Nguy cơ diễn tiến ác tính: 4–6%

 

• CHẨN ĐOÁN THAI TRỨNG

LÂM SÀNG:

• Xuất huyết âm đạo lượng nhiều khi có sảy thai trứng.
• Nghén nhiều.
• Bụng to nhanh, không thấy thai máy.
• TC lớn hơn tuổi thai
• Triệu chứng cường giáp, tiền sản giật: hiếm gặp.
• Hiện nay: thai phụ đi khám sớm nên triệu chứng chủ yếu là xuất huyết âm đạo ít (58%) hoặc không có triệu chứng (42%).
• Cận lâm sàng
• Vai trò của siêu âm
  
  
   
• 
  THAI TRỨNG TOÀN PHẦN
• THAI TRỨNG BÁN PHẦN
• SIÊU ÂM
• Xét nghiệm
• βhCG tăng cao bất thường: cần phân biệt với đa thai
• βhCG ít có giá trị chẩn đoán nhưng có giá trị cao trong theo dõi sau hút nạo thai trứng: thường βhCG trở về âm tính sau 10-12 tuần
• Nồng độ βhCG giảm theo tuần.
• Mỗi tuần sẽ giảm 1 lg.
• Thời gian trung bình để có βhCG âm tính lần đầu là tuần thứ 9 sau khi hút nạo TT.
• Khi βhCG < 5mIU/ml thì được gọi là âm tính.

 

• Do thời gian bán hủy của βhCG là khoảng 36 giờ nên bình thường thì logarithm thập phân của nồng độ β-hCG giảm đi một bậc mỗi tuần.
  Trong quá trình theo dõi hậu thai trứng, nồng độ β-hCG phải giảm đều.
   
• Bảng điểm phân loại thai trứng có nguy cơ diễn tiến thành UNBN (WHO-1983)
• Đánh giá nguy cơ thai trứng
• Yếu tố kết hợp: nghén nhiều, tiền sản giật, cường giáp, rối loạn đông máu rải rác trong lòng mạch, tắc mạch do nguyên bào nuôi.
• Nếu số điểm < 4: nguy cơ thấp.
• Nếu số điểm > 4: nguy cơ cao.

Khi chẩn đoán thai trứng cần có nguy cơ kèm theo. Ví dụ: thai trứng toàn phần nguy cơ cao, hay thai trứng bán phần nguy cơ thấp.

• Điều trị
• Hóa trị dự phòng
• Thực hiện hoá dự phòng không làm thay đổi các phác đồ theo dõi hậu thai trứng.
• Đối với nhóm hậu thai trứng nguy cơ cao, hoá dự phòng với methothrexate làm giảm một cách có ý nghĩa nguy cơ xảy ra bệnh nguyên bào nuôi hậu thai trứng, từ 47.4% xuống còn 14.3%.
• Ngược lại, với nhóm nguy cơ thấp thì không có hiệu quả.
• Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng trong số bệnh nhân đã được dùng hoá dự phòng nhưng vẫn bị nguyên bào nuôi hậu thai trứng thì nguy cơ kháng  thuốc nhiều hơn nhóm không điều trị hoá dự phòng.
• Do nguy cơ xảy ra kháng thuốc, đối với bệnh nhân có khả năng hợp tác tốt và có khả năng tuân thủ điều trị, đồng thời với việc sở hữu một phác đồ hoá điều trị hiệu quả trong trường hợp bệnh nhân chuyển sang bệnh nguyên bào nuôi tồn tại, nên việc theo dõi đơn thuần β-hCG có vẻ sẽ tốt hơn so với thực hiện thường qui hoá dự phòng.
• Theo dõi hậu thai trứng
• Sau hút nạo, bệnh nhân cần được theo dõi diễn tiến của βhCG một lần mỗi tuần, cho đến khi kết quả β-hCG định lượng trở về âm tính và duy trì âm tính trong 3 lần liên tiếp. Khi đó, nhịp độ theo dõi β-hCG sẽ giãn ra thưa hơn, còn một lần mỗi tháng cho đến khi kết quả duy trì âm tính 3 tháng liên tiếp.
• Theo dõi tối thiểu 6 tháng (thai trứng nguy cơ thấp) và 12 tháng (thai trứng nguy cơ cao)
• Sau đó, có thể có thai lại. Khi có thai, cần đi khám thai sớm, chú ý vấn đề bị thai trứng lặp lại.

 

• Biện pháp tránh thai
• Trong quá trình theo dõi hậu thai trứng, bệnh nhân bị buộc phải áp dụng một phương pháp ngừa thai hiệu quả.
• Condom : hiệu quả tránh thai không thật sự cao.
• Thuốc nội tiết estro-progestogen phối hợp (Combined Oral Contraceptive pills - COCs) là một lựa chọn tốt, do hiệu quả tránh thai rất cao.
• Triệt sản
• Dụng cụ tử cung tránh thai (IUD) là một lựa chọn tốt vì có hiệu quả tránh thai rất cao. Tuy nhiên, các tác dụng phụ của IUD lại là những thông tin gây nhiễu. Quan trọng nhất là rong huyết. Rong huyết dưới IUD làm cho chẩn đoán phân biệt với các thể GTD không kèm tăng cao của hCG như trong trường hợp của bệnh nguyên bào nuôi tồn tại (Persistent Trophoblastic Disease) (PTD) hay PSTT.

 

• NGUYÊN TẮC XỬ TRÍ THAI TRỨNG (PHÁC ĐỒ 1)
   
• U nguyên bào nuôi (Gtn)
• Đại cương

U nguyên bào nuôi (GTN) là một nhóm các khối u ác tính do sự tăng sinh bất thường của nguyên bào nuôi, xảy ra sau thai trứng hoặc mang thai không thai trứng.
Gồm:

• Thai trứng xâm lấn
• Ung thư nguyên bào nuôi
• U nguyên bào nuôi nơi nhau bám (PSTT)
• U nguyên bào nuôi dạng biểu mô

Xuất hiện sau:  thai trứng (60%), hư thai/sảy thai (30%), thai đủ tháng hay thai ngoài TC (10%). Thường có triệu chứng ra huyết âm đạo kéo dài.
 

• U NGUYÊN BÀO NUÔI
• Thai trứng có thể diễn biến sang các tình trạng ác tính, đe dọa tính mạng bệnh nhân do xâm lấn và di căn.
• Theo dõi hậu thai trứng nhằm mục đích phát hiện các biểu hiện của thai trứng xâm lấn và choriocarcinoma. Các tình trạng này có thể diễn biến xấu, đe dọa tính mạng người bệnh.
• Thai trứng xâm lấn có thể gây xuất huyết nặng do việc xâm thực vào trong cơ tử cung, làm vỡ các mạch máu, và xuất huyết nghiêm trọng.
• Choriocarcinoma có thể cho di căn nhiều nơi như âm đạo, phổi, não…, hoặc bị vỡ.
• Việc theo dõi thai trứng xâm lấn và choriocarcinoma được dựa vào diễn biến của hCG và các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của xâm lấn và di căn.
• 1. THAI TRỨNG XÂM LẤN

Invasive mole in a 22-year-old woman. Transversal (A) and sagittal (B) sonogram images of the uterus shows an heterogeneous echogenic mass invading the myometrium. Sagittal Doppler US (C) tipically demonstrate a hypervascularized lesion.

• ĐIỀU TRỊ THAI TRỨNG XÂM LẤN
• Hút lòng TC hoặc phẫu thuật xẻ cơ tử cung để lấy khối mô trứng xâm lấn: BN trẻ, muốn sinh thêm con.
• Cắt TC toàn phần nếu lớn tuổi, đủ con, kháng hóa trị.
• Sau đó hóa trị toàn thân: thường là Methotrexate kết hợp Folinic Acid. Nếu hóa chất này bị kháng thuốc trong quá trình trị liệu sẽ chuyển sang kết hợp nhiều loại hóa chất với nhau như các thuốc EMA-CO, EMA-EP,...
• xuất viện khi xét nghiệm beta hCG trong máu trở về bình thường.
• Sau xuất viện bệnh nhân cần theo dõi định kỳ beta hCG ít nhất 1 năm sau đó để phát hiện sớm các trường hợp tái phát hoặc di căn xa.

 
 

• Choriocarcinoma in a 24-year-old patient who was referred for vaginal bleeding that developed 2 months after evacuation of a molar pregnancy. (a) Transabdominal gray-scale US image shows a large hyperechoic uterine mass (long arrows) that fills the uterine cavity and invades the posterior myometrium (short arrow), reaching to the serosal surface. Myometrial invasion was confirmed at examination of the biopsy specimen. (b) Transabdominal color Doppler image shows a large, heterogeneous, predominantly hyperechoic vascular mass (long arrows) filling the endometrial cavity and surrounded by highly vascular myometrium (short arrows).
• Hình ảnh di căn phổi trên
  x-quang ngực thẳng
• PHÂN LOẠI
• Phân giai đoạn theo NIH
• ĐIỀU TRỊ
• Điều trị chủ yếu là hóa trị
• Lựa chọn điều trị phụ thuộc vào giai đoạn và phân loại.
• Hầu hết những bệnh nhân chưa có di căn đều có thể điều trị khỏi bệnh bằng đơn hoá trị, mà không cần quan tâm đến những yếu tố nguy cơ của WHO.
• Những bệnh nhân có di căn thì đều có tiên lượng xấu, cần thực hiện đa hoá trị.

 

• Hóa điều trị bệnh nguyên bào nuôi ác tính dựa trên bảng phân loại theo NIH
• Hóa trị liệu cho GTD ác tính ở bệnh nhân không có di căn có tỉ lệ khỏi bệnh lên đến gần 100%, có hay không kèm phẫu thuật cắt tử cung. 
• Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đã đủ con, phẫu thuật cắt tử cung sẽ làm giảm tổng khối tế bào ung thư, rút ngắn thời gian trở về bình thường của β-hCG.
• Ở bệnh nhân có di căn và có tiên lượng tốt: có thể khởi đầu bằng đơn hoá trị, kèm phẫu thuật cắt tử cung. Tỉ lệ tái phát < 5%.
• Ở bệnh nhân có di căn và có tiên lượng xấu: cần đa hoá trị với MAC hoặc EMA/CO. Tỉ lệ sống còn có thể lên đến 84%. Ở các bệnh nhân này, phẫu thuật cắt tử cung có vẻ như không giúp cải thiện tiên lượng.

 

• Theo dõi Sau điều trị
• Tránh thai là điều cần thiết trong suốt thời gian điều trị và theo dõi hCG.
• Thuốc viên tránh thai là biện pháp được ưu tiên
• Chống chỉ định đặt dụng cụ tử cung do nguy cơ thủng tử cung.
• Nên tránh mang thai ít nhất một năm sau khi điều trị GTN.
• Hóa trị nói chung không tác động bất lợi đến khả năng sinh sản trong tương lai và không làm tăng nguy cơ mắc các bất thường bẩm sinh trong tương lai.
• Tiên lượng
• Tỷ lệ chữa khỏi ở BN GTN nguy cơ cao (gđ II - III) khoảng từ 95 đến 100%
• Các yếu tố tiên lượng tỷ lệ sống sót sau điều trị
•   Khi có di căn gan 27%
• Di căn não 70 %
• Nếu di căn não + gan chỉ có 10%
  
   
• Nguyên tắc xử trí khối u nguyên bào nuôi
  ( Phác đồ 2)
• Nguyên tắc xử trí khối u nguyên bào nuôi
  (phác đồ 3)
• 3. U NBN NƠI NHAU BÁM và u nbn dạng biểu mô
• (a) On gray-scale image, lesion was located in the left fundus of uterus, showing heterogeneously echogenic cystic-solid mass with distinct border (between cursors). (b) On Color Doppler, the abundant Doppler signals from blood flow distributed at the tumor periphery, while a few signals were showed within the boundary of tumor, which is named as “peripheral Doppler signal”.
• Kết  luận
• Tài liệu tham khảo
• Bài giảng phụ khoa - Bệnh nguyên bào nuôi thai kỳ
• Phác đồ điều trị sản phụ khoa 2019 - games đổi thưởng Từ Dũ
• Ngan, HYS, Seckl, MJ, Berkowitz, RS, et al. Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update. Int J Gynecol Obstet. 2021; 155(Suppl. 1): 86– 93.
• Snyman L. Gestational trophoblastic disease: An overview. 32 SA Journal of Gynaecological Oncology. 2009;1.
• Hoffman BL, Schorge JO, Bradshaw KD, Halvorson LM, Schaffer JI, Corton MM. Editors.  Williams Gynecology, 3e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2016.
• Tidy J, Seckl M, Hancock BW, on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Gestational Trophoblastic Disease. BJOG 2021;128:e1–e27.